Frågedatum: 2014-02-27

RELIS database 2014; id.nr. 8503, RELIS Vest

Kombinasjoner av metylfenidat, ziprasidon og fluoksetin eller duloksetin

Fråga: Spørsmål fra lege vedrørende kombinasjon metylfenidat (Ritalin), fluoksetin (Fontex), evt duloksetin (Cymbalta) og ziprasidon (Zeldox). Det gjelder en kvinne i 30-årene som diagnostisk er i grensesnitt mellom stemningslidelse, ADHD, ustabil personlighetsforstyrrelse, samt tidligere spiseforstyrrelse. De siste årene relativt velfungerende, brukt fluoksetin 40mg og ziprasidon 20mg, og utprøving av metylfenidat har gitt god effekt på vansker med impulskontroll og konsentrasjon. Imidlertid tiltakende deprimert. Ved manglende symptomlette de neste par ukene, er det aktuelt å gjøre medikamentendringer; enten seponere metylfenidat og finne annet preparat til behandling av ADHD eller øke fluoksetindosen til 60mg, evt erstatte fluoksetin med duloksetin. 1) Er det faremomenter forbundet med fluoksetin i 60mg dosering kombinert med metylfenidat 60mg? 2) Er det kontraindisert å bruke fluoksetin i denne dosen ved samtidig bruk av de andre legemidlene? 3) Er det OK å kombinere duloksetin med metylfenidat og lavdosert ziprasidon? 4) Hvor lenge må man avvente en nedtrapping fluoksetin (lang halveringstid) før evt erstatning med duloksetin?

Svar: 1) Er det faremomenter forbundet med fluoksetin i 60mg dosering kombinert med metylfenidat 60mg?

Den eneste kasuistikken vi finner på negative effekter av fluoksetin og metylfenidat gjelder hallusinasjoner hos en 10 år gammel gutt som brukte 18 mg metylfenidat og 10 mg fluoksetin daglig. Det var usikkert om det var kombinasjonen eller fluoksetin alene som var årsaken (1).

Enkelte kilder angir at samtidig bruk av metylfenidat og SSRI-preparater (blant annet fluoksetin) bør gjøres med forsiktighet fordi det ikke kan utelukkes at metylfenidat kan potensere serotonerge effekter og/eller øke serumkonsentrasjonen av SSRI-preparatet (2-4). Det kan synes som at dette er mer basert på teoretiske betraktninger enn på faktiske observasjoner (2), men ett par kilde anbefaler likevel at man vurderer dosereduksjon av SSRI ved samtidig bruk av metylfenidat (3,4). Det er også rapportert at kombinasjon av metylfenidat og SSRI kan ha gunstige kliniske effekter (4,5).

Vi finner ingen spesifikk informasjon som tilsier at 60 mg fluoksetin ikke kan brukes i kombinasjon med 60 mg metylfenidat, men med bakgrunn i at metylfenidat eventuelt kan potensere effekten av fluoksetin bør det ved en slik kombinasjon observeres for serotonerge effekter.

2) Er det kontraindisert å bruke fluoksetin i denne dosen ved samtidig bruk av de andre legemidlene?

Kombinasjonen metylfenidat og fluoksetin er omtalt under punkt 1.

Fluoksetin+ziprasidon: Fluoksetin kan potensere forlengelsen av QT-intervall som er assosiert med ziprasidon og andre antipsykotika og dermed øke risikoen for arytmi. Noen kilder kontraindiserer derfor denne kombinasjonen (3,4,6). I preparatomtalen til Fontex er ikke kombinasjon med antipsykotika kontraindisert, men det står at det skal utvises forsiktighet ved koadministrasjon av fluoksetin med legemidler som forlenger QT-intervallet (7). I tillegg til mulig påvirkning på QT-intervallet, nevnes det i én interaksjonsdatabase at samtidig administrering av fluoksetin og ziprasidon kan øke risikoen for både serotonintoksisitet og malignt nevroleptikasyndrom. Årsaken til dette er at antipsykotika kan øke effekten av serotonerge legemidler og serotonerge legemidler kan øke dopaminblokkade (6).

Basert på ovenstående risiko for interaksjoner mellom fluoksetin og ziprasidon kan det ikke anbefales å øke dosen av fluoksetin til 60 mg.

3) Er det OK å kombinere duloksetin med metylfenidat og lavdosert ziprasidon?

Ved interaksjonssøk får vi også her noen få treff på at serotonerge legemidler (duloksetin) kan potensere effekten av antipsykotika (ziprasidon), og at antipsykotika kan potensere effekten av serotonerge legemidler (4,6). Dette gjenspeiler at både duloksetin og fluoksetin har interaksjonspotensale med ziprasidon via serotonerge effekter. Vi finner ikke nevnt at duloksetin kan potensere legemidler som kan gi forlenget QT-intervall, og vi finner ingen interaksjoner med metylfenidat. Duloksetin fremstår dermed som et tryggere valg enn fluoksetin i kombinasjon med ziprasidon og metylfenidat.

4) Hvor lenge må man avvente en nedtrapping fluoksetin (lang halveringstid) før evt erstatning med duloksetin?

Det finnes ingen etablert konsensus for hvordan bytte fra ett antidepressivum til et annet bør gjennomføres. Mange strategier diskuteres i litteraturen, alle med tanke på å unngå additive effekter, bivirkninger og seponeringssymptomer samt å kunne vedlikeholde antidepressiv effekt. Eliminasjonshalveringstiden for fluoksetin er 4-6 dager og for den aktive metabolitten norfluoksetin 4-16 dager. Dette betyr i praksis at legemidlet er til stede 5-6 uker etter seponering. Ved bytte fra fluoksetin til et annet antidepressivum kan derfor fluoksetin seponeres uten nedtrapping. Oppstart og doseøkning av nytt antidepressivum gjøres gradvis mens fluoksetin er tilstede i kroppen, dvs i løpet av ca 5 uker etter seponering (8). Fluoksetin er imidlertid en potent hemmer av CYP2D6, og duloksetin metaboliseres av dette enzym. På grunn av dette bør duloksetindosen startes lavt og altså gradvis trappes opp over flere uker (9).

KONKLUSJON
Det foreligger potensielle interaksjoner mellom fluoksetin og metylfenidat respektive ziprasidon, og det kan ikke utelukkes at en doseøkning til 60 mg kan øke risikoen for uheldige konsekvenser av disse legemiddelkombinasjonene. Duloksetin har mindre interaksjonspotensiale med ziprasidon og metylfenidat sammenlignet med fluoksetin. Hvis det velges å bytte fra fluoksetin til duloksetin kan fluoksetin seponeres uten nedtrapping og duloksetin startes i lav dose med opptrapping over flere uker.

1. Coskun M, Zoroglu S. Tactile and visual hallucinations in a child with methylphenidate and fluoxetine combination. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(6):723-5.
2. RELIS database 2006; spm.nr. 1497, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
3. Micromedex® 2.0 (electronic version). Drug Interactions. http://www.micromedexsolutions.com/ (27. februar 2014).
4. Drug Interactions Checker (USA). http://www.drugs.com/drug_interactions.html (27. februar 2014).
5. RELIS database 2009; spm.nr. 5908, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
6. Lexi-Comp Online Interaction Monograph in Lexicomp. Fluoxetine/Ziprasidone, Serotonin modulators/Antipsychotics. http://www.helsebiblioteket.no/ (27. februar 2014).
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fontex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 2. april 2013).
8. RELIS database 2010; spm.nr. 2143, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
9. Hirsch M, Birnbaum RJ. Antidepressant medication in adults: Switching and discontinuing medication. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 29. november 2012).