Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Antidepressiv og stemningsstabilierende behandling til pasient med forlenget QTc-tid



Fråga: Lege i psykiatrien spør angående en innlagt pasient i 50-årene med bipolar affektiv lidelse, nå alvorlig depresjon, men ikke psykotiske symptomer. EKG viser forlenget QT-tid: CT 471, QTc 551 msek. Han bruker følgende medikamenter: Litium 83 mg 1 + 1,5, venlafaksin (Efexor depot) 300 mg, klorprotiksen (Truxal) 30 mg kveld, alimemazin (Vallergan) 10 mg kveld, pantoprazol (Somac) 40 mg, acetylsalicylsyre (Albyl-E) 75 mg, simvastatin 80 mg, zolpidem (Stilnoct) 10 mg. Legen har sett at særlig litium og venlafaksin kan gi forlenget QTc. Har RELIS forslag til annet antidepressiva og stemningsstabiliserende som ikke forlenger QT-tiden?

Svar: QT-tid og risikofaktorer Forlengning av QT-tiden kan gi opphav til arytmier av typen torsades de pointes (TdP). QTc over 500 ms er beskrevet å medføre en forhøyet risiko for TdP. QT-tid målt under pågående legemiddelbehandling bør sammenlignes med måling fra baseline EKG slik at man kan relatere eventuelle endringer til legemiddelbruk (1).

Risikofaktorer for legemiddelindusert QT-forlengning inkluderer: alder, kvinnelig kjønn, genetisk disposisjon, hjertesykdom (bradykardi, svikt), hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, kombinasjonsbehandling med legemidler som hver for seg øker QT-tiden, nedsatt eliminasjon av legemidler (spesielt CYP2D6), og samtidig bruk av legemidler som hemmer CYP3A4 (1,2).

Antidepressiva
Antidepressiva er assosiert med kardiovaskulære bivirkninger, inkludert forlengning av QT-intervallet. Ved normaldosering av antidepressiva er imidlertid risikoen for forlenget QT-tid generelt lav, og det er gjerne slik at det er samtidig forekomst av risikofaktorer som er avgjørende for om en pasient får slike bivirkninger eller ikke. Ved høye serumnivåer av legemidlene og ved intoksikasjoner er risikoen langt større (1).

Valg av antidepressivum hos pasienter med risiko for QT-forlengelse er en terapeutisk utfordring, ettersom få legemidler fremstår som helt uten risiko. Vi har funnet oversiktsartikler og andre kilder som omhandler forlengelse av QT-tid ved bruk av antidepressiva og andre psykofarmaka (2-5). I tillegg har vi funnet en liste over legemidler som bør unngås av pasienter med medfødt lang QT-syndrom, pga at disse legemidlene er assosiert med QT-forlengelse (6). I de ovennevnte kildene er det imidlertid delvis sprikende informasjon angående risikoen for QT-tid som bivirkning av ulike antidepressiva.

Tricykliske antidepressiva er i større grad enn SSRI assosierte med forlengelse av QT-tid (5). Blant SSRI er citalopram imidlertid spesielt trukket frem som et antidepressivum med risiko for forlenget QT-tid. I 2011 og 2012 gikk amerikanske legemiddelmyndigheter ut med anbefalinger om å ikke bruke citalopram i høyere dose enn 40 mg, eller 20 mg hos pasienter med risikofaktorer, på grunn av risiko for forlenget QT-tid (3). Basert på dette kan det se ut til at citalopram peker seg ut blant antidepressiva, men utover dette er det vanskelig å avgjøre risikonivået for de enkelte antidepressiva. Data er gjerne basert på kasusrapporter, og forekomsten er blant annet avhengig av hvor mange som bruker de ulike legemidlene (2).

I flere kilder er venlafaksin angitt som et antidepressivum der risiko for forlenget QT-tid er til stede (2,6), mens det basert på to kilder kan se ut til at paroksetin, sertralin, fluvoksamin og duloksetin i i minst grad er assosiert med QT-forlengelse (2,4). Paroksein og sertralin er imidlertid med på listen over legemidler som bør unngås av pasienter med medfødt lang QT-syndrom (6). Det synes ikke å være noen retningslinjer for hvilke antidepressiva som i minst grad gir risiko for QT-forlengelse.

Stemningsstabiliserende
Litium er kjent for å kunne gi forlenget QT-tid og TdP. Forekomsten av arytmier ved behandling med litium er rapportert å være mindre vanlig (1/100-1/1000) og er doserelatert, mens EKG-forandringer er mer vanlig (>1/100). Det er også vist sammenheng mellom forhøyede serumkonsentrasjoner av litium og forlenget QT-tid (7), og i en kilde er det oppgitt at litiumkonsentrasjoner over 1,2 mmol/l gir en betydelig økt risiko (2).

RELIS har tidligere besvart spørsmål om valg av stemningsstabiliserende behandling hos pasient med forlenget QT-tid (8). Legemidler som ble vurdert var litium, valproat, lamotrigin og antipsykotika. For sistnevnte er forlenget QT-tid en kjent klasseeffekt. Lamotrigin påvirker kaliumstrømninger i hjertet, og legemidler med slik effekt kan muligens øke risikoen for hjertearytmier og plutselig hjertedød. Av aktuelle midler ble det konkludert med at valproat ikke er kjent relatert til forlengelse av QT-tid ved serumkonsentrasjoner i terapeutisk område. Valproat synes derfor ut fra tilgjengelig litteratur som det tryggeste valget blant stemningsstabiliserende forutsatt terapeutiske serumnivåer (8).

Pasientens øvrige legemidler
Klorprotiksen (Truxal): Forlengelse av QT-tid er en klasseeffekt av antipsykotika og er en doserelatert bivirkning (5). I en kilde er klorprotiksen angitt å ikke være assosiert med forlengelse av QT-tid ved terapeutiske konsentrasjoner (2), men i preparatomtalen til Truxal står at behandlingen skal avbrytes hvis QTc-tiden er over 500 ms (9).

Ved gjennomgang av preparatomtalene til pasientens øvrige legemidler er det ikke funnet at noen av disse er assosiert med forlenget QT-tid eller arytmi.

KONKLUSJON
Det er ikke funnet retningslinjer som anbefaler noen antidepressiva foran andre med tanke på risiko for forlengelse av QT-tid, men citalopram kan derimot i størst grad være assosiert med denne bivirkning. Det er mulig at fluvoksamin og duloksetin i mindre grad enn venlafaksin kan gi forlenget QT-tid. Det er viktig å avdekke om pasienten har andre risikofaktorer for forlenget QT-tid og arytmi. Litium er assosiert med forlenget QT-tid og blant stemningsstabilierende er valproat trukket frem som et preparat med lav risiko for denne bivirkningen.

Bytte av antidepressivt og stemningsstabiliserende hos den aktuelle pasienten forutsetter en avveining av forventet terapeutisk effekt med nytt preparat og risiko for arytmi hvis bytte ikke foretas. Så langt som det er mulig bør man unngå samtidig bruk av flere legemidler som forlenger QT-tiden, og klorprotiksen bør vurderes seponert.

Referenser:
  1. RELIS database 2012; spm.nr. 2883, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  2. Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E. Qtc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41): 687-93.
  3. Pae C, Wang S et al. Antidepressant and QT interval prolongation, how should we look at this issue? Focus on citalopram. Expert Opin Drug Saf 2014; 13(2): 197-205.
  4. Katon MD, Ciechanowski P. Unipolar depression in adults and initial treatment: General principles and prognosis. Side effects of antidepressant medications. Version 7.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. mai 2014).
  5. Zemrak W, Kenna GA. Association of antipsychotic and antidepressant drugs with Q-T interval prolongation. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1029-38.
  6. CredibleMeds. Combined List of All QTdrugs and the List of Drugs to Avoid for Patients with Congenital Long QT Syndrome. (http://www.crediblemeds.org/everyone/composite-list-all-qtdrugs/) (sett: 6. juni 2014).
  7. RELIS database 2012; spm.nr. 1333, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
  8. RELIS database 2009; spm.nr. 5651, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Truxal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 31. mars 2014).