NMDA-reseptorer og apoptoseprosesser
Fråga: Blokkering av NMDA-reseptorer og apoptoseprosesser i det sentrale nervesystemet. En farmasøyt ønsker en faglig vurdering av en artikkel (Ikonomidou C et al. Blocade of NMDA Receptors and Apoptotic Neurodegeneration in the Developing Brain. Science 1999; 232: 70-74), og implikasjoner av resultater beskrevet i denne. Spesielt ved bruk av ketamin.
Svar: Artikkelen (1) viser at blokkade av NMDA-reseptoren hos nyfødte rotteunger eller
unger i sent fosterstadium gir en apoptopisk nervecelledød i store og
differensierte deler av hjernen. Ikonomidou og hans kollegaer har benyttet
velkjente og velrenommerte biokjemiske måleteknikker for apoptose, og egne
forsøk er utført for å skille mellom apoptose i nerveceller og gliaceller
(som ikke finner sted). For å ytterligere dokumentere at denne effekten
medieres via NMDA-reseptoren er en rekke antagonister for ulike
reseptortyper forsøkt. Kun de kjente NMDA-antagonistene MK801, ketamin og
CPP ga apoptopisk effekt i dette forsøksoppsettet, og effekten var avhengig
av dose. Forfatterne har også gjort tentative studier av de intracellulære
mekanismene for apoptose etter NMDA blokade, og har nokså oppsiktsvekkende
kommet til at denne ikke er avhengig av manglende kalsium innfluks. I det hele
er dette et omfattende og kvalitativt meget godt arbeide, som nok vil gi
grunnlag for omfattende debatt om mekanismene for apoptose.
Programmert celledød er en integrert del av utvikling for alle vertebrater,
og også for de fleste andre flercellede organismer. Det har blitt hevdet at
dette er cellenes naturlige skjebne, med mindre de påvirkes av spesifikke
trofiske faktorer (nevrotrofiner), som for eksempel nevronal vekstfaktor
(NGF) (2). Hvordan NMDA-reseptorene spiller inn i denne sammenhengen er
tilsynelatende uklart, men man kan spekulere i effekter mediert via reaktive
oksygenformer (ROS) eller via kalsium-mediert aktivitetsregulering av
intracellulære enzymer. Det er rimelig grunn til å tro at resultatene fra
artikkelen i prinsippet kan overføres til andre pattedyr, deriblant
mennesket. Forfatterne påpeker de mulige kliniske implikasjonene av sine
resultater, uten å drøfte i hvilken grad dose-effekt sammenhengene kan
overføres fra rotte til menneske. Det blir således vanskelig å vurdere om
doser og konsentrasjoner i forsøket er relevante for bruk og misbruk av
NMDA-antagonister hos mennesker.
Anestesimiddelet ketamin er den eneste spesifikke NMDA-antagonisten som i
noen grad nyttes i klinisk sammenheng i Norge. I felleskatalogteksten (3)
er det ikke gitt noen eksplisitte opplysninger om bruk hos gravide, og
overgang til morsmelk vurderes av produsenten som så begrenset at det ikke
vil ha effekt på barnet. På basis av resultatene i artikkelen ovenfor, og
med en generell forsiktighet lagt til grunn, synes det imidlertid rimelig
fraråde bruk av ketamin på gravide, nyfødte og trolig også ammende. En
eventuell innskrenking i indikasjonsområdet tillegger Statens
Legemiddelkontroll.
En annen problemstilling som trolig vil gjøre seg gjeldende i tiltagende
grad også i Norge, er illegitim bruk av ketamin og ketamin-lignende stoffer
i russammenheng. Den hallusinogene effekten av ketamin, spesielt i
oppvåkningsfasen fra anestesi er velkjent, selv om de fleste pasienter
beskriver denne som ubehagelig. Ketamin benyttes i utradisjonelle
misbrukermiljøer (rave-miljøer) og det må regnes som sannsynlig at også
gravide vil bruke stoffet, eventuelt før graviditet er kjent. På det
nåværende tidspunkt har man imidlertid neppe grunnlag for å gå ut med noen
spesifikk advarsel ovenfor disse miljøene.
Referenser:- Ikonomidou C et al. Blocade of NMDA Receptorsand Apoptotic Neurodegeneration in the Developing Brain. Science 1999; 232: 70-74.
- Zigmond et al, eds. Fundamental Neuroscience, Chapter 20 - Programmed Cell Death: 581-611.
- Felleskatalogen 1998: 744-6.