

Forhøyet kobalamin ved behandling med valproinsyre og olanzapin
Fråga: Pasient behandlet med olanzapin (Zyprexa) og valproinsyre (Orfiril) mot psykoselidelse. Målt økning i kobalaminer (vitamin B12) til over 1200 pmol/L. Lett forhøyet ALAT (100) og normal GFR. UL av lever og milt uten anmerkning. Kobalaminer har sunket igjen etter nedtrapping av valproinsyre. Lege spør om forhøyet kobalamin kan være en bivirkning av valproinsyrebehandling, eventuelt i kombinasjon med olanzapin.
Svar: Påvirkning av kobalaminer er ikke nevnt i preparatomtalen til Orfiril (1a) eller Zyprexa (1b).
Tre studier har undersøkt kobalaminkonsentrasjon før oppstart og etter lengre tids behandling med valproinsyre. En prospektiv studie undersøkte kobalaminkonsentrasjoner hos ni voksne pasienter før oppstart og etter 32 uker med valproinsyrebehandling. Pasientene hadde ikke blitt behandlet med antiepileptika tidligere. Gjennomsnittkonsentrasjonen steg fra 595 pmol/L ved baseline til 935 pmol/L etter 32 ukers behandling (p=0.02) (2). I en annen prospektiv studie ble kobalaminkonsentrasjonen målt før oppstart og etter 20 ukers behandling med valproinsyre hos 32 barn. Kobalaminkonsentrasjonen steg fra 722 pmol/L ved baseline til 1097 pmol/L (p<0.001) etter 20 ukers behandling (3). I en studie av 32 ungdommer ble det derimot ikke funnet endring i kobalamin-konsentrasjonen mellom baseline (383 pmol/L) og etter 1 års behandling med valproinsyre (380 pmol/L) (4).
I en større tverrsnittsstudie av 2730 pasienter behandlet med antiepileptika, fant man at valproinsyrebehandling (n=645) var assosiert med høyere kobalaminkonsentrasjon enn annen epilepsimedisin (496 pg/mL vs 380 pg/mL). Effekten syntes å være doseavhengig. Valproinsyregruppen hadde også signifikant høyere kobalaminkonsentrasjon enn kontrollgruppen (n=200) og ubehandlet gruppe (n=170) (5).
Det er også gjort en god del mindre studier som har sett på kobalaminkonsentrasjon ved bruk av ulike antiepileptika. De fleste studier er tverrsnittstudier, hvor kobalaminkonsentrasjonen er målt hos antiepileptikabrukere og sammenlignet med friske kontroller, eller epilepsipasienter som ikke har brukt antiepileptika på prøvetidspunktet. En del studier har vist signifikant og betydelig høyere kobalaminkonsentrasjon hos pasienter som har vært behandlet med valproinsyre sammenlignet med kontroller (6-9). Andre studier har ikke funnet signifikant forskjell, men likevel en trend i samme retning (10-13).
Hvorfor valproinsyre eventuelt skulle gi økning i kobalaminkonsentrasjon er ikke kjent. Det er diskutert i et par av de nevnte artiklene at økning i bindingsprotein i sirkulasjonen kan være en mulig årsak (2, 10).
Man kan heller ikke utelukke mulighet for interferens i kobalaminanalysen som årsak. Det kan også tenkes å være andre årsaker til forhøyet kobalamin. Studier kan tyde på at det er mer vanlig med forhøyet enn redusert kobalaminkonsentrasjon, på tross av at analysen stort sett rekvireres ved mistanke om kobalaminmangel (14).
Vi har ikke funnet omtalt at behandling med olanzapin kan påvirke kobalaminkonsentrasjon.
VURDERING
En rekke studier viser at valproinsyre er assosiert med forhøyet kobalamin-konsentrasjon, men det finnes også en del studier som ikke har vist samme assosiasjon. Basert på tidsforløpet i det aktuelle tilfellet er en årsakssammenheng absolutt mulig. Det er ønskelig at tilfellet meldes som mulig bivirkning siden det ikke er omtalt i preparatomtalen.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Orfiril, b) Zyprexa http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Søkt: 05. november 2014).
- Gidal BE, Tamura T et al. Blood homocysteine, folate and vitamin B-12 concentrations in patients with epilepsy receiving lamotrigine or sodium valproate for initial monotherapy. Epilepsy Res 2005; 64: 161-66.
- Attilakos A, Papakonstantinou E et al. Early effect of sodium valproate and carbamazepine monotherapy on homocysteine metabolism in children with epilepsy. Epilepsy Res 2006; 71: 229-32.
- Verrotti A, Pascarella R et al. Hyperhomocysteinemia in children treated with sodium valproate and carbamazepine. Epilepsy Res 2000; 41: 253-7.
- Linnebank M, Moskau S et al. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Ann Neurol 2001; 69: 352-9.
- Apeland T, Mansoor MA et al. Antiepileptic drugs as indepentdent predictors of plasma total homocysteine levels. Epilepsy Res 2001; 47(1-2): 27-35.
- Tamura T, Aiso K et al. Homocysteine, folate, vitamin B-12 and vitamin B-6 in patients receiving antiepileptic drug monotherapy. Epilepsy Res 2000; 40: 7-15.
- Ozdemir I, Yakut A et al. Serum asymmetric dimethylarginine (ADMA), homocysteine, vitamin B12, folate levels, and lipid profiles in epileptic children treated with valproic acid. Eur J Pediatr 2011; 170:873-7.
- Vilaseca MA, Monrós E et al. Anti-epileptic drug treatment in children: hyperhomocysteinaemia, B-vitamins and the 677C-->T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Eur J Paediatr Neurol 2000; 4(6): 269-77.
- Sener U, Zorlu Y et al. Effects of common anti-epileptic drug monotherapy on serum levels of homocysteine, vitamin B12, folic acid and vitamin B6. Seizure 2006; 15: 79-85.
- Yildis M, Simsek G et al. Assessment of low-density lipoprotein oxidation, paraoxonase activity, and arterial distensibility in epileptic children who were treated with anti-epileptic drugs. Cardiol Young. 2010 Oct;20(5):547-54.
- Kurul S, Ünalp A et al. Homocysteine levels in epileptic children receiving antiepileptic drugs. J Child Neurol 2007; 22: 1389-92.
- Aslan k; Bozdemir H et al. The effect of antiepileptic drugs on vitamin B12 metabolism. Int Jnl Lab Hem 2008; 30: 26-35.
- Jeffery J, Millar H et al. An IgG complexed form of vitamin B12 is a common cause of elevated serum concentrations. Clin Biochem 2010; 43: 82-8.