Frågedatum: 2014-12-08

RELIS database 2014; id.nr. 9435, RELIS Vest

CK-stigning som mulig bivirkning

Fråga: En pasient har hatt forhøyet CK (kreatin kinase) på ca 5000 enheter de siste 3-4 år. Statin ble seponert for mange år siden. Pasienten har vært avholdende fra alkohol siste måneder uten endring i CK-verdi. Han er utredet av revmatolog og nevrolog uten tegn til myopatier eller annen patologi som kan forklare den forhøyede verdien. En lege spør om noen av pasientens legemidler kan være årsak til avvikende CK-verdi. Pasienten behandles for diabetes, atrieflimmer, hypertensjon og depresjon, og bruker følgende medikamenter: metformin (Glucophage), glimepirid (Amaryl), warfarin (Marevan), furosemid (Furix), metoprolol, amlodipin, kalsipotriol/betametason (Daivobet), levotyroksin (Levaxin), allopurinol (Allopur) 300 mg x 1, kolkisin, paracetamol/kodein (Paralgin forte), oksazepam (Sobril), mirtazepin (Remeron).

Svar: Kreatin kinase (CK) finnes i muskelvev, først og fremst i skjelettmuskulatur og myokard, i tillegg i hjerne, tarm, nyre, tyroidea og prostata. Referanseområde for enzymet i serum varierer noe i populasjonen; for menn i alderen 18-49 år er det på 50-400 U/L. Isoenzymene CK-MB, CK-BB og CK-MM indikerer utgangspunkt i henholdsvis hjertemuskulatur, hjerne eller skjelettmuskulatur. Sterkt forhøyet verdi (>5 ganger øvre referansegrense for normalområde) ses blant annet ved større muskeltraumer, myositter, rabdomyolyse og malignt nevroleptikasyndrom. Lett til moderat forhøyelse kan ses ved en lang rekke sykdomstilstander, malignitet og ved bruk av visse medikamenter (1a).

CK-stigning ses oftest samtidig med nevromuskulære symptomer. Asymptomatisk vedvarende CK-stigning er en langt sjeldnere tilstand (1b). I to nyere oversiktsartikler gjennomgår forfatterne forslag til diagnostisk algoritme ved slike tilfeller (2,3). Medikamentbruk er en av flere mulige årsaker som bør vurderes og utelukkes. Det er rapportert CK-stigning i forbindelse med bruk av statiner, fibrater, betablokkere, nevroleptika, SSRI og isotretinoin (3).

Statiner
Myalgier er en kjent klasseffekt i statiner og det er små forskjeller i bivirkningsprofil mellom ulike statiner gitt ekvipotente doser. RELIS har flere ganger tidligere utredet spørsmål om muskelbivirkninger og nevropatiske smerter av statiner. Aktuelle utredninger vedlegges spørsmålsstiller (4-5). Asymptomatisk CK-stigning til mer enn tre ganger øvre normalverdi er sett hos 3 - 5% uten klinisk betydning (4). Muskulære bivirkninger av statiner ser generelt ut til å være reversible over en periode på 2-3 uker, men i noen tilfeller tar det til dels mye lengre tid. Behandling med statin kan i sjeldne tilfeller gi nevropati, som kan være langvarig eller irreversibel (5). Ved nevropatier vil imidlertid eventuell CK-stigning forventes å være moderat (1b). Slike bivirkninger er sjeldne og rapportering er antakelig mangelfull selv i store studier. Det rådes til bred utredning dersom vedvarende nevromuskulære bivirkninger og/eller forhøyet CK etter seponering (5).

Betablokkere
Forhøyet CK assosiert med bruk av enkelte betablokkere er vist i en studie, men for metoprolol var det ikke sett noen slik effekt (2,3).

Kolkisin
Det er rapportert om nevromuskulær toksisitet ved kronisk behandling med kolkisin i terapeutiske doser (6). CK-stigning uten samtidige muskulære symptomer er imidlertid uvanlig ifølge en litteraturgjennomgang; aktuelt i 1 av 86 rapporterte tilfeller (7). Symptomer og laboratorieverdier normaliserte seg i løpet av uker etter seponering.

Andre aktuelle årsaker
Pasienten behandles med levotyroksin. Ved enkelte systemiske sykdommer som hypotyreose er forhøyet CK relativt vanlig. CK-stigning ved hypotyreose forventes imidlertid å være moderat, og normaliseres ved adekvat behandling (3). Ved samtidig hypotyreose er risiko for statinrelaterte muskelbivirkninger økt og det rådes til forsiktighet ved forskrivning, men statiner er ikke kontraindisert (8). CK-stigning kan også ses ved hjertesykdom, nyresykdom, viral sykdom og flere systemiske sykdommer (1b).

Ved vedvarende forhøyet CK anbefales utredning for nevrologiske og muskulære sykdommer, noe som allerede er gjort for denne pasienten. Latente myopatier kan gi forhøyet CK (2). Sjeldnere årsaker til CK-stigning er tilstedeværelse av makro-CK, et makroenzym, i serum. Type 1 makro-Ck er et CK-IgG-antistoff-kompleks som opptrer med overhyppighet ved samtidig autoimmune HLA-typer eller manifest autoimmun sykdom. Type 2 makro-CK ses ofte ved malignitet eller leversykdom. CK-elektroforese er nødvendig for å skille kompleksene fra enzymet i sin normale form (2). Ved negativ utredning er idiopatisk hyperCKemi en ekslusjonsdiagnose (1b).

KONKLUSJON
CK-stigning som medikamentbivirkning er først og fremst beskrevet for statiner, men vedvarende høye verdier uten samtidige nevromuskulære symptomer er påfallende. Systemisk sykdom, herunder hypotyreose og flere sykdommer, kan gi forhøyet verdi i noen grad, relatert til sykdomsaktivitet. Det beskrevne tilfellet kan ikke sikkert forklares av medikamentbruk og en bred utredning synes nødvendig.

1. Norsk elektronisk legehåndbok. a) Kreatin kinase. b) Høy CK, oligo/asymptomatisk. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 4. januar 2013).
2. Silvestri NJ, Wolfe GI et al. Asymptomatic/pauci-symptomatic creatine kinase elevations (hyperckemia). Muscle Nerve. 2013; 47(6): 805-15.
3. Morandi L, Angelini C et al. High plasma creatine kinase: review of the literature and proposal for a diagnostic algorithm. Neurol Sci. 2006; 27(5): 303-11.
4. RELIS database 2003; spm.nr. 2592, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
5. RELIS database 2014; spm.nr. 4563, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
6. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Colchicine. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Lest: 14. november 2014).
7. Wilbur K, Makowsky M. Colchicine Myotoxicity: Case Reports and Literature Review. Pharmacotherapy. 2004; 24 (12): 1784-92.
8. RELIS database 2013; spm.nr. 4670, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)