Frågedatum: 1999-03-05

RELIS database 1999; id.nr. 953, RELIS Vest

Medikamentindusert hepatitt

Fråga: En 43 år gammel kvinne har nylig vært innlagt på medisinsk avdeling med spørsmål om akutt hepatitt etter at hun 9 dager før ble akutt syk med feber 38.5, kvalme og oppkast samt hudkløe og noe oppkast. Ikteriske sklera, men ikke sikker ikterus. Den siste uken før hun ble syk hadde hun tatt 20 tabletter Paralgin forte, ca. 10 stykker i løpet av de første par dagene, samt Largactil (klorpromazin) 25 mg 13 tabletter, hvorav 4 tabletter første døgn. Hun ble syk med allmennsymptomer samt at hun observerte mørk urin 1 uke etter oppstart med medikamentene. Hun ble innlagt da primærlege fant forhøyede leverprøver: bilirubin 42, ALP 710, Gamma GT 701, ALAT 557, ASAT 222, men normale infeksjonsparametre. Under sykehusoppholdet viste leverprøvene fallende tendens: bilirubin 52-21, ALP 561-380, Gamma GT 461, ALAT 989-701, ASAT 477-240. NT og albumin normalt, virusetiologi med hensyn på hepatitt A, B og C negative. Ultralyd abdomen negativ. Sykehuslegen ved medisinsk avdeling har kontaktet RELIS med spørsmål om medikamentene hun har tatt kan ha utløst en toksisk hepatitt.

Svar: Fentiazin-indusert ikterus klassifiseres som en akutt kolestatisk hepatitt som forekommer hos 1-2% av pasienter som tar klorpromazin (1). I 80-90% av tilfellene har ikterus oppstått 1-4 uker etter oppstart av behandlingen, og prodromale symptomer har inkludert feber, kvalme, oppkast, kløe og bilirubinuri (1). I likhet med andre idiosynkratiske leveraffeksjoner er ikke fentiazin-indusert kolestase doserelatert (1,4). I visse tilfeller kan kolestatisk hepatitt indusert av disse legemidlene utvikles til kroniske syndromer som kronisk aktiv hepatitt eller et syndrom som ligner primær biliær cirrhose (1,4,5).

Mekanismen for fentiazin-indusert kolestase er ikke fullstendig klarlagt, men skyldes sannsynligvis en kombinasjon av immunologisk og metabolsk leveraffeksjon. Klorpormazin blir aktivt metabolisert i lever til sulfoksyderte og hydroksylerte metabolitter (3). En foreslått mekanisme for klorpormazin-indusert leverskade er at de utsatte pasientene har dårlig sulfoksyderingsevne, mens hydroksyleringskapasiteten er uhemmet (3). Da vil klorpormazin hovedsakelig bli omdannet til de mer toksiske hydroksylerte metabolittene. Toksiske metabolitter blir normalt detoksifisert via sulfoksydering og reduksjon via glutation.

Den aktuelle pasienten har hatt symptomer som kan tyde på en klorpromazin-indusert leverskade. Det er derimot lite sannsynlig at paracetamol i nevnte dose skulle bidra til reaksjonen, da paracetamol-indusert leveraffeksjon vanligvis først inntrer etter inntak av høyere doser (10-15 gram) (4).

Konklusjon: Fentiazin-indusert ikterus forekommer hos 1-2% av pasienter som tar klorpromazin, og er klassifisert som en akutt kolestatisk hepatitt. I 80-90% av tilfellene har ikterus oppstått 1-4 uker etter oppstart av behandlingen, og prodromale symptomer har inkludert feber, kvalme, oppkast, kløe og bilirubinuri. I likhet med andre idiosynkratiske leveraffeksjoner er ikke fentiazin-indusert kolestase doserelatert. I det aktuelle tilfellet er det ikke usannsynlig at klorpromazin kan ha utløst en akutt kolesatisk hepatitt. Det er derimot lite sannsynlig at paracetamol i nevnte dose skulle utløse en toksisk hepatitt.

1. Regal RE et al. Phenothiazine-induced cholestatic jaundice. Clin Pharm 1987; 6: 787-94.
2. Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118(18): 2805-8.
3. Watson RGP et al. A proposed mechanism for chlorpromazine jaundice - defective hepatic sulphoxidation combined with rapid hydroxylation. J Hepatol 1988; 7: 72-8.
4. Kaplowitz N et al. Drug-induced hepatotoxicity. Ann Intern Med 1986; 104: 826-39.
5. Russell RI et al. Active chronic hepatitis after chlorpromazine ingestion. Br Med J 1973; 1: 655-6.