Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Litiumbehandling hos eldre kvinne med tilkommet hjertesvikt og nyresvikt



Fråga: Spørsmålsstiller er lege ved alderspsykiatrisk poliklinikk og har en pasient med stabil litiumbehandling over 20 år som nå har fått hjertesvikt og nyresvikt. Henvist spørsmålsstiller for vurdering av annen behandling på grunn av at litiumbehandling nå er komplisert. Litiumkonsentrasjon i serum har steget fra 0,5 til 0,8 mmol/l etter oppstart av hjertesviktmedikasjon, pasienten bruker nå minste dose litium daglig og GFR er målt til 25 ml/min/1.73m2. Pasienten bruker følgende medikamenter; Litium (Lithionit), bumetanid (Burinex), ramipril, citalopram, verapamil (Isoptin), digoksin (Lanoxin), levotyroksinnatrium (Levaxin), warfarin (Marevan), mianserin (Tolvon). Pasienten er henvist nefrolog med spørsmål om pasienten kan få byttet over til andre hjertesviktmedisiner som ikke påvirker litiumkonsentrasjonen. Det stilles spørsmål om litium kan gies annenhver dag eller om dette vil gi for ustabil serumkonsentrasjon?

Svar: Pasienten har nyresvikt, hjertesvikt, bipolar sykdom og polyfarmasi inkludert litiumbehandling som gir utgangspunkt for en rekke legemiddelrelaterte problemer. Kompliserende aspekter ved hvert enkelt medikament er i hvilken grad det bidrar til legemiddelinteraksjoner, påvirkning på nyrefunksjon og har øket fare for toksisitet hos multisyke eldre. Ved søk i interaksjonsdatabaser finnes en rekke treff på kombinasjoner av pasientens medikamentliste (1,2); de klinisk mest relevante i denne sammenhengen er relatert interaksjoner med litium og digoksinLitium og digoksin er begge medikamenter med smalt terapeutisk spekter og fare for toksisitet som gir en rekke uspesifikke symptomer. En velger å ikke diskutere interaksjoner med warfarin men disse må det taes høyde for med hyppig måling av INR ved klinisk endret tilstand og ved medikamentendringer.

Ved litteratursøk finner en ingen retningslinjer som spesifikt omtaler litiumbruk hos pasienter med nyresvikt og alvorlig nedsatt GFR (15-29 ml/min/1.73m2). Derimot foreligger mye litteratur på bipolar sykdom og bruk av litium generelt (3-10). En oversiktsartikkel omtaler serumkonsentrasjonmålinger av litium og anbefaler at disse utføres like før neste regulære dose (3).

Litium
For interaksjoner med litium, se de enkelte preparatene omtalt under. Litiumbehandling har vært assosiert med flere typer nyreskade ved kronisk bruk og nefrogen diabetes insipidus er den mest vanlige formen. Majoriteten av studier viser sjelden og mild nyresvikt som følge av litiumbehandling (4). Preparatomtalen til Lithionit anbefaler at serumkonsentrasjonen av litium ligger i området 0,5-1,2 mmol/l. Hos eldre og pasienter med nyresvikt er dosereduksjon nødvendig for å oppnå dette (5a). En kilde angir litium nivå på 0,6 mmol/l som ofte brukt i forhold til geriatriske pasienter siden de er mer utsatt for litiumtoksisitet enn yngre (5a,6). En har ikke funnet litteratur som omtaler dosering av litium annenhver dag, men en har heller ikke funnet informasjon som taler mot å forsøke dette. Bivirkninger av litium er taleforstyrrelser, skjelving, tretthet, kvalme, diare, ataxi, muskelsvakhet, nystagmus, polydipsi, polyuri, vektøkning, hypotyreose (5a,7).

Digoksin
Verapamil gir øket effekt av digoksin og thyroideapreparater reduserer effekt av digoksin. Digoksin utskilles via nyrene og vedlikeholdsdosen bør derfor reduseres i henhold til nyrefunksjonen. Medikamenter som påvirker nyrefunksjonen ( for eksempel ACE- hemmere og diuretika) vil således påvirke utskillelse av digoksin. Digoksin gir ikke i seg selv redusert nyrefunksjon. Toleranse overfor digoksin er nedsatt hos eldre som dermed vil være med utsatt for toksiske effekter. Symptomer på digoksinforgiftninger; kvalme, oppkast, utilpasshet, svakhet, synsforstyrrelser, bradykardi. Digoksin kan ikke dialyseres (5b).

Ramipril
ACE-hemmere gir økt konsentrasjon av litium 10-30% i interaksjonsstudier og mer i enkelte kasuistikker (1). ACE hemmer har indikasjon for behandling av både symptomatisk hjertesvikt og for nyresykdom, men gir redusert glomerulær filtrasjonstrykk ved å dilatere den efferente arteriole i glomerolus og kan derved bidra til redusert nyrefunksjon. Hos pasienter med redusert nyrefunksjon og kreatininclearance mellom 10-30 ml/min, er startdosen 1,25 mg og høyeste dose 5 mg. Nyrefunksjon, serumkalium og blodtrykk må kontrolleres nøye. Det er øket fare for hypotensjon hos pasienter som samtidig behandles med diuretikum (5c).

Bumetanid
High-ceiling diuretika som bumetanid, gir i studier øket konsentrasjon på 10-30% av litium. Bumetamid gir øket konsentrasjon og dermed øket effekt av digoksin (1). Ved samtidig bruk av ACE- hemmer og loop-diuretikum må en ha oppmerksom på øket fare for hypotensjon og redusert GFR (5d).

Verapamil
Verapamil gir øket effekt av digoksin (1). Bruk av verapamil ved samtidig bruk av litium gir øket risiko for nevrotoksiske effekter av litium (2). Preparatomtalen nevner stuvningssvikt blant flere kardiale kontraindikasjoner for verapamil. Hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon bør verapamilbehandling overvåkes nøye for mulige tegn på overdosering (enkelte tilfeller er observert). Verapamil kan ikke fjernes med hemodialyse (5e).

Levaxin
Thyroideapreparater (Levaxin) gir nedsatt effekt av digoksin (1).

VURDERING
Dette svaret er gitt ut ifra de kliniske opplysninger som er gitt av innsender og må tolkes i henhold til pasientens nåværende tilstand og behandlers kjennskap til pasientens somatiske sykehistorie. Jevnlig monitorering av INR for dosering av warfarin forutsettes. Pasienten bruker flere medisiner som interagerer med hverandre og som påvirker nyrens funksjon og derved også utskilling av litium. Da det ikke finnes retningslinjer for denne kliniske situasjonen vil en måtte tilnærme seg pragmatisk med tett klinisk oppfølging. Et viktig moment i vurderingen er pasientens egne ønsker med tanke på subjektive plager av de forskjellige tilstandene. En kjenner ingen grunn til ikke å anbefale et forsøk med mindre hyppig dosering av litium justert etter serumkonsentrasjonmålinger. Husk at målingen skal utføres medikamentfastende, det vil si like før neste regulære dose.

En tilnærming for å forenkle hjertesviktbehandlingen vil kunne være seponering av digoksin og verapamil til fordel for betablokker (eksempelsvis metoprolol eller bisoprolol), som ikke interagerer med litium. Fordeler ved bruk av betablokker er at doseringen ikke er avhengig av nyrefunksjonen og at det ikke er samme fare for toksisitet som ved digoksin. Når det gjelder ACE- hemmer bør lavest mulig effektiv dose tilstrebes for minst mulig påvirkning av nyrefunksjon. Ved optimalisert hjertesviktmedikasjon (med ACE- hemmer og regulering av hjertefrekvens) kan ofte loopdiuretika trappes ned. En kan med fordel rådføre seg med kardiolog som kan vurdere detaljer i pasientens sykehistorie før en gjør endringer av hjertesviktmedikasjonen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (04.05.2015).
  2. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 04.05.2015)
  3. Janicak P, Keck P et al. Geriatric bipolar disorder: Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and side effects. Version 27.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23.01 2015).
  4. Lerma E, Sterns R et al Renal toxicity of lithium. Version 14.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 02.12 2014).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a. Lithionitt b. Digoxin c. Ramipril Actavis d. Burinex e. Isoptin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (lest 05.05.2015)
  6. Rej S, Looper K, Segal M. The effect of serum lithium levels on renal function in geriatric outpatients: a retrospective longitudinal study. Drugs Aging 2013; 30: 409-15
  7. Sajatovic M, Chen P et al. Geriatric bipolar disorder: Acute treatment. Version 13.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29.01 2015).
  8. Rej S, Abitbol R et al. Chronic renal failure in lithium-using geriatric patients: effects of lithium continuation versus discontinuation – a 60-month retrospective study. Int J Geriatr Psychiatry 2013; 28: 450-3.
  9. Werneke U, Ott M et al. A decision analysis of long-term lithium treatment and the risk of renal failure. Acta Psychiatr Scand 2012; 126: 186-97.
  10. Norsk elektronisk legehåndbok. Bipolar affektiv lidelse. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 11.01.2013).