Frågedatum: 2024-11-11

RELIS database 2024; id.nr. 10004, RELIS Midt-Norge

Kombinasjon av lisdeksamfetamin og klonidin

Fråga: Kan man kombinere lisdeksamfetamin og klonidin? Hva er eventuelt risiko og hva bør monitoreres?

Sammanfattning: klonidin med forsinket frisetting er godkjent både som monoterapi og som tillegg til sentralstimulerende legemidler ved ADHD i USA, men i Norge er klonidin off label ved bruk mot ADHD. Det er flere måter å kombinere sentralstimulerende midler og klonidin på og dosene vil kunne variere betydelig, og samtidig bruk av lisdeksamfetamin og klonidin kan lite trolig vurderes likt uten at indikasjoner og dosering hensyntas. Det er ingen åpenbare farmakokinetiske forhold som tilsier at legemidlene ikke kan kombineres, men de to legemidlene har motsatte adrenerge effekter og glemte doser, ekstra doser eller doser tatt til feil tid kan føre til betydelig hypertensjon og/eller takykardi eller hypotensjon og/eller bradykardi. En liten studie blant barn og unge viste en gjennomsnittlig økning på 14 ms i QT-tid hos pasientene som fikk både sentralstimulerende og klonidin. Ved samtidig bruk av sentralstimulerende legemidler, inkludert lisdeksamfetamin, og klonidin bør kardiovaskulære parametere monitoreres hos pasienten.

Svar: Det er flere måter å kombinere sentralstimulerende legemidler og klonidin på. Det kan blant annet være sentralstimulerende som behandling av ADHD og klonidin til kvelden for søvn/uro, klonidin i forbindelse med abstinenser/avrusing for misbruk av supraterapeutisk doser sentralstimulerende (eller annet samtidig misbruk), eller klonidin mot tics hos pasienter som også behandles med sentralstimulerende mot ADHD. I disse eksemplene vil dosene kunne variere betydelig, og samtidig bruk av lisdeksamfetamin og klonidin kan lite trolig vurderes likt uten at indikasjoner og dosering hensyntas (1).

Det foreligger en randomisert, kontrollert studie (RCT) av 198 barn/unge der klonidin med forsinket frisetting, inntil 0,4 mg/dag, i kombinasjon med sentralstimulerende legemidler ble sammenlignet med sentralstimulerende alene. Pasientene som fikk sentralstimulerende i kombinasjon med klonidin med forsinket frisetting (n=102; inkludert men ikke separat evaluert 43 som fikk amfetamin, hvorav 22 fikk lisdeksamfetamin) rapporterte bedre effekt enn de som bare fikk sentralstimulerende, men også noe hyppigere forekomst av søvnighet, fatigue, magesmerter og nesetetthet. Ingen påvirkning av blodtrykket ble målt i gruppen som fikk både setralstimulerende og klonidin, men de hadde en gjennomsnittlig økning på 14 ms i QT-tid, mot 1 ms i gruppen som bare fikk sentralstimulerende (2, 3).

I en annen studie fikk 67 barn i alderen 6-17 år klonidin med umiddelbar frisetting, inntil 0,2 mg/dag, eller placebo i tillegg til metylfenidat eller deksamfetamin. Det ble ikke skilt på de sentralstimulerende legemidlene i studien hvor 38 pasienter fikk klonidin med umiddelbar frisetting i tillegg til sentralstimulerende. Foreldrene rapporterte noe større reduksjon i aggressiv oppførsel, men ikke signifikant bedring av hyperaktive symptomer sammenlignet med sentralstimulerende. Det var ingen signifikante forskjeller i bivirkninger i de to gruppen etter seks uker, men underveis var det en forbigående økning i sløvhet og svimmelhet i gruppen som også fikk klonidin (3, 4).

En kasuistikk beskriver en 9 år gammel gutt som behandles med 40 mg lisdeksamfetamin på morgenen mot ADHD og 0,1 mg klonidin til kvelden mot insomnia. Kasuistikken omhandler søvnrelatert spiseforstyrrelse ved tillegg av klonazepam mot myoklon dystoni og kaster ikke lys over kombinasjonen utover at barnet hadde samme dosering av lisdeksamfetamin og klonidin ett år senere (5).

Zhou og medarbeidere undersøkte "real world"-data fra behandling av voksne med ADHD i USA i 2013 og klassifiserte blant annet behandlingen etter lang- og kortvarig effekt samt mono- og kombinert terapi (to eller flere legemidler mot ADHD). Flertallet ble behandlet med monoterapi med enten lang- eller kortvarig effekt, men omkring 12% fikk kombinert terapi, vanligst ett legemiddel langvarig effekt og ett med kortvarig effekt (n= 21 316 = 10,3%). I denne gruppen fikk bare 1,5% (n=320) samtidig behandling med lisdeksamfetamin og klonidin med umiddelbar frisetting. I gruppen som fikk to legemidler med kortvarig effekt (n=786) var andelen som fikk racemisk amfetamin med umiddelbar frisetting og klonidin med umiddelbar frisetting 1/3, mens 8,7% fikk metylfenidat og klonidin med umiddelbar frisetting. Klonidin med umiddelbar frisetting til behandling av ADHD hos voksne er off label i USA, mens klonidin med forsinket frisetting er godkjent både som monoterapi og som tillegg til sentralstimulerende legemidler ved ADHD (6). Klonidin er ikke godkjent til behandling av ADHD i Norge

Farmakokinetikk
Sikkerheten ved langtidsbruk av lisdeksamfetamin i kombinasjon med klonidin eller andre sentraltvirkende alfa-2-agonister er ikke systematisk undersøkt. Basert på legemidlenes metabolisme og eliminasjonsvei er en farmakokinetisk interaksjon lite sannsynlig. I en legemiddelinteraksjonsstudie medførte bruk av guanfacin, en annen alfa-2-adrenerg agonist, med forsinket frisetting sammen med lisdeksamfetamin en 19% økning i guanfacins maksimale plasmakonsentrasjon (Cmax), mens eksponeringen (AUC) økte med 7%. Disse små endringene forventes ikke å være av klinisk betydning. I denne studien ble det ikke observert noen effekt på deksamfetamineksponeringen etter samtidig bruk av guanfacin med forsinket frisetting og lisdeksamfetamin (7). Det er uavklart om påvirkningen skyldes interaksjon mellom virkestoffene eller en påvirkning av depoteffekten i formuleringen, og derfor om dette har noen relevans for klonidin.

Farmakodynamikk
Midt på 1990-tallet var det en viss bekymring for samtidig behandling med sentralstimulerende (metylfenidat) og klonidin på grunn av tre rapporter om plutselige dødsfall hos barn som fikk denne kombinasjonen. Det var uklart om det var noen årsakssammenheng, men kombinasjonen anses nå relativt trygg hos barn, basert på kliniske studier der klonidin er brukt i lav dose sammen med metylfenidat. Til tross for at både metylfenidat og klonidin rapporteres å ha potensial for alvorlige hjertebivirkninger når de gis alene, er det evidens som tyder på at samtidig bruk kan være både trygg og effektiv hos barn (8).

Det er likevel plausible farmakodynamiske grunner til å ha betenkeligheter med å kombinere klonidin og lisdeksamfetamin. De to legemidlene har motsatte adrenerge effekter og glemte doser, ekstra doser eller doser tatt til feil tid kan føre til betydelig hypertensjon og/eller takykardi eller hypotensjon og/eller bradykardi. Den motsatte adrenerge effekten mellom klonidin og lisdeksamfetamin gjør i tillegg at det blir en balanseøvelse å finne riktig dosering av legemidlene for optimal effekt og minimalt med bivirkninger ved samtidig behandling (8).

1. Steen IL, Roland PDH. Sentrale effekter og utfordringer med klonidin. Utposten 2024; 53(6): 46-8. https://relis.no/artikler/42533/
2. Kollins SH, Jain R et al. Clonidine extended-release tablets as add-on therapy to psychostimulants in children and adolescents with ADHD. Pediatrics 2011; 127(6): e1406-13.
3. Cortese S, Newcorn JH et al. A Practical, Evidence-informed Approach to Managing Stimulant-Refractory Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). CNS Drugs 2021; 35(10): 1035-51.
4. Hazell PL, Stuart JE. A randomized controlled trial of clonidine added topsychostimulant medication for hyperactive and aggressive children. J Am AcadChild Adolesc Psychiatry 2003; 42(8): 886–94.
5. Ghosh D, Petrecca AM et al. Sleep-Related Eating Disorder (SRED): Paradoxical Effect of Clonazepam. J Clin Sleep Med 2018; 14(7): 1261-3.
6. Zhou Z, Zhou ZY et al. Medication use in adults with attention deficit/hyperactivity disorder in a commercially-insured population in the United States. Curr Med Res Opin 2018; 34(4): 585-92.
7. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. februar 2024).
8. RELIS database 2023; spm.nr. 9646, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)