Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kardiovaskulær risiko ved modafinil mot fatigue



Fråga: En pasient med multippel sklerose (MS) behandles eksperimentelt med modafinil mot fatigue og har hatt god effekt over flere år. Det er påvist korte løp med AV-blokk grad II-III på natt som etter vurdering ikke skal behandles, og det er ikke aktuelt å behandle med pacemaker i følge vurdering av kardiolog. Det er sett ekstrasystoler og hjertebank på dagtid, men AV-blokk er aldri registrert i våken tilstand under tre registreringer med kontinuerlig EKG over flere døgn. Er det en reell risiko for forverring av hjerterytmeforstyrrelser og bør man eventuelt seponere modafinil som inntas som 100-200 mg første del av dagen?

Sammanfattning: Modafinil mot fatigue hos MS-pasienter er eksperimentell behandling og relativt lite studert. Vi har ikke funnet konkrete beskrivelser av modafinilbehandling hos pasienter med kjent AV-blokk. Modafinil i behandling av andre grunnsykdommer kan gi hjerterytmeforstyrrelse, trolig doseavhengig, som tilsynelatende normaliseres ved seponering og hjertearytmier er kontraindikasjon for behandling med modafinil. Vi kan ikke utelukke at pasientens hjerterytme vil påvirkes ved fortsatt behandling med modafinil, og seponering av modafinil bør vurderes for å eventuelt utelukke at behandlingen påvirker pasientens tilstand.

Svar: I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for modafinil er takykardi, palpitasjon og vasodilatasjon angitt som vanlige (<10%) bivirkninger og ekstrasystoler, arytmier, bradykardi, hypertensjon, hypotensjon og unormal EKG som mindre vanlige (<1%) bivirkninger. Blodtrykk og hjerterytme bør kontrolleres før oppstart og regelmessig hos pasienter som bruker modafinil. Ukontrollert moderat til alvorlig hypertensjon og hjertearytmier er kontraindikasjoner for behandling med modafinil (1).

I en systematisk oversikt og metaanalyse av syv studier, hvor totalt 301 pasienter fikk modafinil mot fatigue ved MS konkluderer forfatterne med at modafinil er statistisk signifikant mer effektivt enn placebo, men kan gi bivirkninger som insomni og gastrointestinalt ubehag. Forfatterne poengterer at de inkluderte studiene var heterogene med hensyn til klinikk, dosering og behandlingsvarighet samt at materialet er begrenset og usikkerhet omkring publikasjonsskjevhet på grunn av at studier med negativt resultat ikke er blitt publisert (2).

Den største av de randomiserte, kontrollerte studiene fra metaanalysen inkluderte 125 pasienter behandlet med modafinil opptil 100 mg x2 daglig, men forfatterne fant ingen signifikant eller klinisk relevant bedring i behandlingsgruppen sammenlignet med placebo. I deres Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) ga modafinil en bedring på 1,6 poeng på MFIS-skalaen, hvor en bedring på 4-8 poeng vurderes å ha klinisk relevans. I denne studien ble det registrert 138 bivirkninger blant pasienter behandlet med modafinil, hvorav fem ble klassifisert som kardiovaskulære bivirkninger, men disse er ikke nærmere spesifisert (3).

I en retrospektiv studie med data fra tre amerikanske helsedatabaser var resultatene inkonsistente mellom databasene, men man fant ingen forskjell i forekomsten av myokardinfarkt eller innleggelse av kardiovaskulære årsaker blant pasienter behandlet med modafinil sammenlignet med ikke-behandlede. Man fant derimot en signifikant økt risiko for slag (HR=1,96, 95% KI: 1,02-3.,76) blant pasienter med obstruktiv søvnapné (OSA) med tidligere slag som ble behandlet med modafinil. Tolkningen av resultatene er usikker med tanke på at pasienter med OSA i utgangspunktet har økt kardiovaskulær risiko (4).

I en nettverksmetaanalyse av stimulerende legemidler til pasienter med OSA fulgt opp over 2-12 uker fant forfatterne at kardiovaskulær risiko for modafinil var ikke-signifikant høyere enn for placebo. Modafinil 200 mg/dag hadde i disse dataene ikke-signifikant høyere kardiovaskulær risiko (1,16, 95% KI: 0,72-1,88) enn modafinil 400 mg/dag (1,08, 95% KI: 0,65-1,78). Forfatterne understreker at pasienter med komorbid kardiovaskulær sykdom som regel var eksludert i studiene, og at andre studier har indikert at kardiovaskulær risiko øker med økende dose modafinil (5).

Vi har ikke funnet konkrete beskrivelser av modafinilbehandling hos pasienter med kjent AV-blokk. En kasuistikk beskriver en 23 år gammel ellers frisk kvinne som brukte modafinil 100 mg x2 i en måned som "prestasjonsfremmende" mens hun leste til eksamen. Kvinnen utviklet premature ventrikulære sammentrekninger og ikke-vedvarende ventrikkeltakykardier. To uker etter seponering var ventrikkeltakykardiene borte fra EKG. Det ble ikke funnet strukturell hjertesykdom hos kvinnen (6).

Det kan ikke sikkert utelukkes at pasientens hjerterytme blir påvirket av modafinil på teoretisk grunnlag. AV-blokk er ikke den vanligste hjerterytmepåvirkningen av modafinil, men dersom modafinil ikke er utelukket som årsak til pasientens AV-blokk bør det vurderes seponering for å se om tilstanden bedres. Dersom man velger å fortsette behandling med modafinil må pasientens hjerterytme kontrolleres regelmessig.

Modafinil mot fatigue ved MS er forskrivning utenfor godkjent indikasjon, såkalt off label, og i dette tilfellet mot kontraindikasjon. Behandlende lege står fritt til å velge å behandle utenfor godkjent indikasjon, men det påhviler legen da et spesielt juridisk og medisinsk ansvar for oppfølging av pasienten, både med tanke på effekt og bivirkninger (7).

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Modiodal. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2022).
  2. Ghazanfar S, Farooq M et al. The use of modafinil for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Brain Behav 2024; 14(7): e3623.
  3. Nourbakhsh B, Revirajan N et al. Safety and efficacy of amantadine, modafinil, and methylphenidate for fatigue in multiple sclerosis: a randomised, placebo-controlled, crossover, double-blind trial. Lancet Neurol 2021; 20(1): 38-48.
  4. Kaplan S, Goehring EL Jr et al. Modafinil and the risk of cardiovascular events: Findings from three US claims databases. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018; 27(11): 1182-90.
  5. Pépin JL, Lehert P et al. Comparative efficacy, safety and benefit/risk of alerting agents for excessive daytime sleepiness in patients with obstructive sleep apnoea: a network meta-analysis. EClinicalMedicine 2024; 76: 102843.
  6. Mutlu D, Kültürsay B et al. Modafinil-induced ventricular arrhythmia: A case report. Turk Kardiyol Dern Ars 2022; 50(1): 79-82.
  7. Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(1): 62-5.