Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Fenazon+koffein i kombinasjon med enoksaparin og pantoprazol



Fråga: Hva slags medikament er fenazon? Er det interaksjoner mellom fenazon+koffein (Fenazon-Koffein) og enoksaparin (Klexane) og mellom fenazon+koffein og esomeprazol (Pantoprazol)? Er det blødningsfare ved bruk av medikamentet (mage/tarm og intracerebralt)? Pasienten det gjelder har hatt en hjerneskade med blødning og har hodepine.

Sammanfattning: Fenazon er et eldre, ikke-opioid analgetikum med antipyretisk effekt og en viss antiinflammatorisk effekt, tilhørende klassen pyrazoloner. Det virker ved ikke-selektiv COX-hemming, og det klassifiseres ikke som NSAID i flere norske oppslagsverk. Fenazon angis å ikke gi økt blødningsfare. Hodepine er blant de godkjente indikasjoner for bruk av fenazon+koffein. Vi har ikke funnet kjente interaksjoner mellom fenazon+koffein og enoksaparin eller esomeprazol, men det utelukker ikke at interaksjoner kan oppstå.

Svar: Hva er fenazon?
Fenazon, også kjent som antipyrin, er et ikke-opioid analgetikum (1), med antipyretisk effekt og en viss antiinflammatorisk effekt (2), tilhørende klassen pyrazoloner (3). Fenazon er klassifisert sammen med paracetamol og kombinasjoner med paracetamol i Norsk legemiddelhåndbok (1), men er strukturelt ulik både paracetamol og tradisjonelle ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID). Fenazon er ikke angitt som et NSAID i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for fenazon+koffein (2). Fenazon virker ved å hemme cyklooksygenase (COX)-isoformene COX-1, COX-2- og COX-3-enzymer involvert i prostaglandinsyntese. Virkningsmekansimen er lite beskrevet i litteraturen (4). Fenazon anses ofte for å være et mindre toksisk smertestillende middel enn opioider NSAIDS (4). Noen kilder klassifiserer fenazon som et NSAID (5, 6) og som ikke et kjemisk beslektet NSAID (7). Fenazon betegnes som NSAID i internasjonal litteratur, men ble utviklet før konseptet NSAID ble tatt i bruk (8).

Fenazon ble introdusert på markedet i 1884, og er med det et av de eldste syntetiske legemidlene. På grunn av eldre tiders godkjenningsprosedyrer vet vi lite om egenskaper med legemiddelet, som bivirkningsprofil og virkningsmekanisme. Fenazon brukes svært lite internasjonalt til systemisk behandling. I dag brukes fenazon (amerikansk navn antipyrine) internasjonalt som en modellsubstans i laboratorieeksperiment (8).

Også i Norge brukes fenazon+koffein lite på grunn av fare for bivirkninger (1). Fenazon+koffein kan forårsake alvorlige bivirkninger, som nyresvikt (nefrotoksisitet <0,1%), akutte allergiske reaksjoner (<0,1%) og hemolytisk anemi (<0,01%) (2). Beslektede pyrazolonderivater er vist å kunne gi agranulocytose og sentralnervøse bivirkninger (2, 5). Det advares i preparatomtalen om at langtidsbruk (> 3 måneder), med inntak annenhver dag eller oftere, kan føre til at hodepine utvikles eller forverres. Hodepine utløst av overforbruk av analgetika (medikament overforbrukshodepine, MOH) bør ikke behandles med doseøkning, men ved seponering av fenazon+koffein (2).

Fenazon+koffein har godkjent indikasjon ved hodepine, tannpine, menstruasjonssmerter. Fenazon absorberes raskt og nesten fullstendig ved peroral tilførsel. Maksimal plasmakonsentrasjon for fenazon ser man etter 1–2 timer. Halveringstiden er rundt 11 timer, med store individuelle variasjoner. Virkningstiden til fenazon kan være dobbelt så lang som for acetylsalisylsyre og paracetamol (1, 2). Koffein virker sentralstimulerende og kontraherende på cerebrale kar (2).

Gir fenazon økt blødningsfare?
Fenazon gir ikke ventrikkelirritasjon eller økt blødningstendens, ifølge Norsk legemiddelhåndbok (1), og det angis intet om økt blødningsfare i preparatomtalen. Gastrointenstinalt angis kvalme og økt magesyre som kjente, vanlige (1-10%) bivirkninger, men fenazon+koffein er kontraindisert ved aktivt ulcus og akutt gastrointestinal blødning. Hjerneblødning er ikke nevnt (2). En tidligere RELIS-utredning om fenazon og blødningsrisiko ved subduralt hematom konkluderte med at blødningsrisiko ved terapeutisk bruk av fenazon anses som lav (9). Det er ikke holdepunkter i litteraturen for at fenazon kan påvirke blødningsrisiko, men effekter på koagulasjonssystemet av fenazon kan ikke fullstendig utelukkes, da det ikke foreligger systematiske studier som har undersøkt dette.

Interaksjoner mellom fenazon+koffein og enoksaparin?
Ingen interaksjoner mellom fenazon+koffein og enoksaparin er omtalt i legemidlenes godkjente norske preparatomtaler (SPC) (2, 10). Fenazon metaboliseres i leveren i hovedsak ved hydroksylering med påfølgende konjugering med glukuronsyre (2). Enoksaparin metaboliseres primært i leveren ved desulfatisering og/eller depolymerisering til enheter med enda lavere molekylekt som har svært redusert biologisk virkning (10). Ved søk i ulike interaksjonsdatabaser (11-13) og ved søk i medisinsk litteratur finner vi ingen kjente interaksjoner mellom fenazon+koffein og enoksaparin. Interaksjoner kan likevel ikke utelukkes. Interaksjonsdatabaser kan informere om de farmakokinetiske og ikke eventuelle farmakodynamiske interaksjoner i noen tilfeller.

Interaksjoner mellom fenazon+koffein og pantoprazol?
Ingen interaksjoner mellom fenazon+koffein og pantoprazol er angitt i legemidlenes godkjente norske preparatomtaler (SPC) (2, 14). Det angis at pantoprazol metaboliseres i leveren via cytokrom P450-enzymsystemet, og hovedmetabolismen skjer ved demetylering av CYP2C19. Andre metabolske veier inkluderer oksidasjon av CYP3A4. Interaksjon mellom pantoprazol og andre legemidler eller forbindelser som metaboliseres via samme enzymsystem kan ikke utelukkes (14).

Ved søk i interaksjonsdatabaser oppgis det at en eldre studie så på farmakokinetikken til pantoprazol 40 mg daglig gitt peroralt over åtte dager og den ble ikke klinisk relevant endret ved samtidig inntak av en enkelt dose på 5 mg/kg fenazon gitt på dag åtte. Farmakokinetikken til fenazon ble heller ikke påvirket av pantoprazol (13, 15). Ved søk i medisinsk litteratur finner vi ingen kjente interaksjoner mellom fenazon eller koffein og pantoprazol, i studier som har undersøkt dette (16, 17).

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok. Ikke-opioide analgetika. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023).
  2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Fenazon-Koffein. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. juli 2021).
  3. Felleskatalogen. ATC-register. https://www.felleskatalogen.no/ (Søk: 24. januar 2025).
  4. Karinen R, Høiseth G et al. A fatal intoxication with phenazone (antipyrine). Forensic Sci Int. 2015; 248: e13-5.
  5. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Phenazone. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 24. januar 2025).
  6. RELIS database 2019; spm.nr. 12360, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  7. Den norske legeforening. NSAIDs-overfølsomhet. Praktisk veileder i håndtering av NSAIDs-overfølsomhet 2017. http://legeforeningen.no/Emner/Andre-emner/Publikasjoner/Veiledere/NSAIDs-overfolsomhet/ (Publisert: 30. januar 2018).
  8. RELIS database 2023; spm.nr. 16049, RELIS Vest. (www.relis.no)
  9. RELIS database 2019; spm.nr. 13860, RELIS Vest. (www.relis.no)
  10. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Klexane. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. januar 2022).
  11. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 20. februar 2025).
  12. Stockholms läns landsting. Janusmed interaktioner. https://janusmed.sll.se/ (Sist oppdatert: 20. februar 2025).
  13. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 20. februar 2025).
  14. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Somac. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. mai 2023).
  15. De Mey C, Meineke I et al. Pantoprazole lacks interaction with antipyrine in man, either by inhibition or induction, Abstract. Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32(2): 98-106
  16. Steinijans VW, Huber R et al. Lack of pantoprazole drug interactions in man: an updated review. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996; 34(1): 31-50.
  17. Huber R, Hartmann M et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996; 34(1): 7-16.