Effekt av kombinasjonen paracetamol+fenazon+naproksen
Fråga: Det er ønskelig med en vurdering av effekt på smerte og risiko for gastrointestinal blødning ved kombinasjonen fenazon+naproksen+paracetamol, gjerne da hver for seg, paracetamol+fenazon og naproksen+fenazon.
Ved interaksjonssøk for kombinasjonen naproksen+fenazon oppgis det følgende: "Økt risiko for magesår og mageblødning. Kombinasjonen fenazon+NSAID er svært dårlig dokumentert og trolig lite rasjonell effektmessig. Kombinasjonen med ketorolak er kontraindisert i preparatomtalen til fenazon. Legemiddelalternativer: paracetamol, eventuelt et NSAID gitt alene er førstevalg i behandlingen av smertetilstander. Kombinasjonen fenazon+NSAID er svært dårlig dokumentert og trolig lite rasjonell effektmessig (1).
I en tidligere RELIS-utredning vedrørende blødningsrisiko ved bruk av fenazon oppgis det at blødningsrisiko ved terapeutisk bruk av fenazon regnes som lav (2).
Kan det eksistere noe potensiale for en begrenset tilleggseffekt av fenazon i kombinasjon naproksen, eller er det begrensende man vet om virkningsmekanismene for overlappende? Er det egentlig rasjonale for å fraråde å forsøke kombinasjonen på generelt grunnlag? Spørsmålet kommer i utgangspunktet fra lege som jobber med kompliserte hodepinepasienter. Skal man strikt fraråde kombinasjonen eller burde man benytte den?
Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon på effekt på smerte og risiko for gastrointestinal blødning ved kombinasjonene fenazon+naproksen eller fenazon+paracetamol. Fenazon kan ha overlappende virkningsmekanismer med både naproksen og paracetamol og det foreligger ikke data om ytterligere smertestillende effekt ved å kombinere legemidlene, men en slik effekt kan ikke utelukkes med sikkerhet. Blødningsrisikoen for fenazon i terapeutiske doser er trolig lav alene, men økt i kombinasjon med andre NSAIDs som naproksen.
Svar: Vi har ikke funnet studier som har sett på smertestillende effekt og risiko for gastrointestinal blødning for kombinasjonene fenazon+paracetamol og fenazon+naproksen.
Virkningsmekanismen til fenazon er ikke fullstendig kartlagt, men midlet antas å virke hovedsakelig i sentralnervesystemet og øke smerteterskelen ved å hemme syklooksygenase (COX) 1-, 2- og 3-enzymer involvert i prostaglandinsyntesen. Reduksjon av feber tilskrives vanligvis en effekt på det serotoninmedierte temperaturreguleringssenteret i nervesystemet (3). Fenazon oppgis å ha en analgetisk og antipyretisk effekt omtrent som acetylsalisylsyre (ASA) i tilsvarende dose, og en viss antiinflammatorisk effekt (4).
Tilleggseffekt på smerter når fenazon kombineres med naproksen eller paracetamol
Vi har ikke funnet dokumentasjon som verken bekrefter eller utelukker en smertestillende tilleggseffekt av fenazon i kombinasjon naproksen eller paracetamol.
Det er naturlig å tenke at en smertestillende-tilleggseffekt ved å legge til naproksen til fenazon er begrenset på grunn av mulig overlappende virkningsmekanismer.
Virkningsmekanismen til paracetamol er heller ikke fullstendig kjent (5). Paracetamol har dels lignende og dels andre mekanismer for smertelindring og febernedsettende virkning enn ASA og NSAIDs (6). Paracetamol kan ha overlappende virkningsmekanisme med fenazon, likevel kan vi ikke utelukke at paracetamol i kombinasjon fenazon kan gi tilleggseffekt på smerter.
For noen år siden ble det i hundehjerner identifisert et nytt COX-isoenzym, som lot seg hemme av paracetamol. Enzymet ble kalt COX-3, og det ble foreslått at den analgetiske og antipyretiske effekt av paracetamol var mediert via hemming av COX-3. Senere ble det klart at humant COX-3 inneholder helt andre aminosyresekvenser enn hos hunder, og dessuten mangler COX-aktivitet. Det er derfor lite sannsynlig at COX-3 har noen rolle i prostaglandin-mediert feber, smerte eller inflammasjon hos mennesker (7).
Effekt på blødning
I Norsk legemiddelhåndbok oppgis det at fenazon ikke gir ventrikkelirritasjon eller øker blødningstendensen. Samtidig oppgis det at legemidlet skal brukes ved forsiktighet ved ulcus eller dyspepsi (8). I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) angis det at fenazon-koffein er kontraindisert ved aktivt ulcus og akutt gastrointestinal blødning og at legemidlet skal brukes med forsiktighet ved ulcusanamnese, dyspepsi og andre gastrointestinale plager. Langvarig bruk medfører risiko for gastrointestinale bivirkninger og fenazon er kontraindisert ved samtidig bruk av ketorolak og at samtidig behandling øker risikoen for irritasjon av mageslimhinnen og bivirkninger fra mage-tarm-kanalen, som magesår, blødning og/eller perforering av slimhinnen (4).
I en kasusrapport rapporteres det om død ved selvmord forårsaket av fenazon-intoksikasjon. Autopsien viste blødende gastritt, fallskader som resulterte i blodtap og bevisstløshet. Forfatterne oppgir at gastritten trolig var relatert til fenazon-inntaket. Videre angis det at NSAIDs er kjent å forårsake blødende gastritt, og at det kan antas at mekanismene for toksisiteten og dødeligheten for fenazon ligner NSAID, men at de ikke er like uttalt (9).
Referenser:- Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 28. mars 2025).
- RELIS database 2020; spm.nr. 13860, RELIS Vest. (www.relis.no)
- RELIS database 2021; spm.nr. 8787, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Fenazon-Koffein. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. juli 2021).
- Lexidrug in UpToDate. Paracetamol: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 28. februar 2025).
- Norsk legemiddelhåndbok. Paracetamol. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023).
- RELIS database 2008; spm.nr. 2850, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Norsk legemiddelhåndbok. Fenazon. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023).
- Karinen R, Høiseth G et al. A fatal intoxication with phenazone (antipyrine). Forensic Sci Int. 2015; 248: e13-5.