Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Diverse spørsmål om Coxor (acetylsalisylsyre) mikstur



Fråga: Dispergerbar acetylsalisylsyre (Disprin, ASA) er tatt av markedet i Norge. Legemiddelet var mye brukt ved akutte brystsmerter og hjerneslag hvor det er ønskelig med rask effekt. Norskproduserte Coxor (ASA mikstur) er foreslått som arvtager, men den nye formuleringen har ført til noen spørsmål. Under har vi samlet en del av disse.

Svar: SPØRSMÅL 1:
Acetylsalisylsyre (ASA) 300 mg mikstur (Coxor) er kostbar og fins kun i engangsflasker, men har lengre holdbarhet enn ASA 300 mg oppløselig tablett (Disprin). Disprin finnes i pakninger med 16 tabletter totalt til omtrent samme pris som én engangsflaske med mikstur. Det benyttes ASA enterodrasjert tablett 75 mg (Albyl-E) x4 som tygges ved prosedyre for akutte brystsmerter, fordi dette er billigere og enklere. Legene ønsker å benytte ASA 300 mg oppløselig tablett, er det mulig?

Det finnes et markedsført produkt med ASA 300 mg som mikstur som Direktoratet for medisinske produkter (DMP) har bestemt skal brukes ved godkjent indikasjon. ASA 300 mg oppløselig tablett står på negativlisten, noe som innebærer at de ikke kan utleveres fra apotek uten søknad om godkjenningsfritak hvor DMP skal vurdere bruken av slike preparater uten markedsføringstillatelse. Godkjenningsfritak stiller også krav om en medisinsk begrunnelse, blant annet at det ikke finnes et markedsført produkt som dekker det medisinske behovet (1). Dermed vil det trolig være svært få tilfeller hvor DMP godkjenner bruk av Disprin.

SPØRSMÅL 2:
Det finnes også drasjert ASA (Aspirin) 500 mg som er i litt høyere dose. Det foreligger noe motstridende informasjon om hvor lang tid det tar å absorbere ASA som drasjerte tabletter versus dispergerbare tabletter versus mikstur. Er det store farmakokinetiske forskjeller på de to alternativene versus dispergerbare tabletter?

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til Coxor er forventet tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) ikke spesifisert, bare angitt som svært rask og å være signifikant kortere for oppløselige tabletter og smeltetabletter (henholdsvis omtrent 20 minutter og 30 minutter) enn vanlige tabletter (omtrent 60 minutter) og drasjerte tabletter (4,5-5 timer). Det spesifiseres ikke hvilken drasjering som inngår, men både drasjert granulat og drasjert tablett omtales sammen. Det oppgis heller ikke hvilket preparat eller produsent som inngår i denne studien (2). I SPC for drasjert Aspirin angis median Tmax å være omtrent 18 minutter (3). Ulike hjelpestoff (og drasjering) kan være årsak til at oppgitte drasjerte preparater har ulik Tmax.

Tmax oppgis ikke i SPC til Coxor. Etter kontakt med produsenten av Coxor oppgis denne å være omtrent 20-30 minutter. I forbindelse med registreringen av Coxor var det ikke et krav å gjennomføre en egen klinisk studie, ettersom det allerede foreligger omfattende dokumentasjon på bruk av ASA i ulike formuleringer. Produsenten valgte likevel å gjennomføre en begrenset klinisk studie før produktet ble lansert. Studien inkluderer kun 12 pasienter, og beregningen av Tmax er derfor forbundet med noe usikkerhet. Likevel stemmer resultatene godt overens med de dataene som er angitt i SPC (4, 5).

Hjelpestoffer kan variere mellom ulike preparater som inneholder samme virkestoff. Dette gjelder også for preparater med lik administrasjonsmåte, men fra ulike produsenter. Det foreligger dermed ingen absolutte farmakokinetiske parametre for de ulike administrasjonsmåtene da dette kan variere for ulike preparater.

SPØRSMÅL 3
Kan Coxor tilsettes fortykningsmiddelet Nestle ThickenUp Clear ved mistanke om hjerneslag og kjent eller mulig redusert svelgfunksjon?

Flytende legemidler er ikke alltid tilgjengelig i en konsistens som minimerer risikoen for aspirasjon. De fleste flytende legemidler har ingen anvisning på hvordan de trygt kan fortykkes, og det er ofte vanskelig å undersøke om en har oppnådd en væskekonsistens som pasienten trygt kan svelge. Informasjon om interaksjoner mellom legemidler og fortykningsmidler er dessuten ofte begrenset, men for enkelte legemidler er det kjent at fortykningsmiddel kan påvirke biotilgjengeligheten og effekt (6).

Fortykning av legemidler bør kun gjøres i tilfeller hvor det ikke finnes bedre alternativ. Dersom man velger å tilsette fortykningsmiddel i en flytende legemiddelform, bør man også forsikre seg om at behandlingen fortsatt gir effekt hos pasienten (6).

Produsenten av ThickenUp Clear angir at produktet inneholder maltodekstrin, xantangummi og kaliumklorid (7, 8). Mat kan forsinke absorpsjonen av ASA. Hvis det er behov for hurtig effekt, bør ASA tas uten mat (9). I tillegg kan xantangummi teoretisk endre absorpsjonen av perorale legemidler på grunn av fiberegenskapene til xantangummi. Xantangummi reduserer hastigheten av magetømmingen og har blitt brukt til å kontrollere frigjøringen av legemidler i tablettformuleringer. For å unngå endringer i legemiddelabsorpsjonen, bør xantangummi tas 30-60 minutter etter perorale legemidler (8).

Nestle ThickenUp oppgis å inneholde maisstivelse og ikke xantangummi som i Nestle ThickenUp Clear (10). Vi er ikke kjent med, og forventer ikke at maisstivelse forsinker hastigheten av magetømming slik som xantangummi. Vi vet likevel ikke om fortykningsmidlet vil påvirke legemidlet på andre måter, for eksempel med tanke på stabilitet.

SPØRSMÅL 4
Kan Aspirin stikkpiller være mer egnet ved dysfagi enn tilsetning av fortykningsmiddel i miksturen? (Til tross for at det er upraktisk, mer varierende absorpsjon, ikke det som er brukt i studier og de finnes ikke i helt riktig dose, kun 250 mg).

Bruk av ASA stikkpiller ved dysfagi er i større grad beskrevet i litteraturen og kan være å foretrekke fremfor bruk av fortykningsmiddel i Coxor-mikstur.

Vi har ikke funnet ASA stikkpiller med hjerneslag som godkjent indikasjon. Aspirin stikkpiller har vanligvis indikasjon smerte eller feber. Det foreligger både apotekproduserte ASA stikkpiller på 300 mg, samt utenlandske pakninger (11, 12).

Det foreligger svært begrenset dokumentasjon på bruk av ASA stikkpiller ved slag. En studie (n=17) oppsummeres under.

Forfatterne konkluderer med at det ikke var forskjell i undertrykkelse av blodplateaggregering mellom ASA 200 mg gitt som stikkpille versus peroralt. Effekten inntrådte innen 30 minutter og vedvarte i 24 timer, noe som tilsvarende som for ASA gitt peroralt. Graden av undertrykkelse var større hos mannlige enn hos kvinnelige forsøkspersoner, noe som gjenspeiler kjønnsforskjeller. Maksimalkonsentrasjon av ASA ble påvist 30 minutter etter administrering av ASA-stikkpiller og 60 minutter etter peroral administrasjon. Det var ingen vesentlig forskjell i maksimal plasmakonsentrasjon av ASA mellom stikkpille og peroral administrering, og heller ikke mellom mannlige og kvinnelige forsøkspersoner. Forfatterne antydet at ASA-stikkpiller kan være en nyttig behandling ved akutt iskemisk hjerneslag, og den langvarige suppresjonen også av ASA-stikkpiller gjør det mulig å gi det en gang daglig (13, 14).

Pesolas' (15) kommentar til studien til Maalouf og medarbeidere (16), hevder at basert på resultatene til Maalouf (16) og Nakayasu (13), antyder dette virkning av ASA før 30 minutter hos noen forsøkspersoner og før 60 minutter hos de fleste forsøkspersoner og relativt rask hemming avtromboksan A2 (TXA2) i blodplatene. Pesolas konkluderer med at hos slagpasienter som ikke er i stand til å ta ASA-behandling, kan en rektal ASA stikkpille gis inntil ASA kan gis på en annen måte (14, 15).

I retningslinjen til Canadian Stroke Best Practice Recommendations fra 2022 anbefales alle pasienter med akutt iskemisk slag og TIA som ikke allerede bruker platehemmer, minimum 160 mg ASA umiddelbart som engangs ladningsdose etter at bildeundersøkelser avkrefter intrakraniell blødning. For pasienter med forsinket svelging eller potensiell dysfagi kan 81 mg ASA eller 75 mg klopidogrel administreres via enteral tube eller 325 mg ASA kan gis rektalt med stikkpiller. Dette klassifiseres som en sterk anbefaling fra forfatterne, med moderat kvalitet på evidensen. ASA og klopidogrel bør kun administreres peroralt etter at screening som ikke indikerer tilstedeværelse av potensiell dysfagi er utført (17).

En systemisk Cochrane-oversikt publisert i 2014 evaluerte sikkerheten og effektiviteten av peroral platehemmer og forfatterne uttalte at ASA 160 mg til 300 mg daglig kan gis peroralt eller som stikkpille eller med nasogastrisk sonde hos personer som ikke kan svelge. Behandlingen ble fortsatt i 14 dager, men det er ikke klart om dette også gjelder rektalt administrert ASA (18, 19). Også i UpToDate angis det at ASA kan gis rektalt ved svelgevansker og slag (20).

SPØRSMÅL 5
Har dere noen betenkeligheter med å administrere Coxor som ladningsdose direkte i sonde (nasogastrisk eller nasojejunal)?

Mikstur, brusetablett, oppløselige tabletter eller smeltetabletter er i utgangspunktet førstevalg dersom legemiddel skal gis i sonde. Man bør likevel være oppmerksom på at noen miksturer er svært viskøse, som gjør at de er vanskelige å administrere i sonde, samtidig kan andre miksturer inneholde søtningsmiddel som kan virke lakserende, dersom en stor mengde må gis for å oppnå korrekt dose (21).

Vi har ikke funnet dokumentasjon på administrering av Coxor i sonde. Produsenten av Coxor angir at rekonstituert mikstur er ferdig oppløst væske, og egner seg for administrasjon gjennom ernæringssonde til magesekken (4). Det er ingen åpenbare årsaker til at det skal være problematisk å administrere Coxor i sonde, verken nasogastrisk eller nasojejunal, så lenge disse er riktig plassert for absorpsjon av legemidlet.

SPØRSMÅL 6
Hvor lenge kan en utblandet Coxor mikstur stå i romtemperatur før den brukes? Hvilken holdbarhet har Coxor med fortykningsmiddel?

I SPC til Coxor angis det under overskriften Holdbarhet etter rekonstituering at legemidlet må administreres innen fem minutter etter rekonstituering (2). Rekonstruering av legemiddelet skjer i den lukkede beholderen. Pulveret ligger i korken og frigis ned til væsken når korken skrus på. Dette reduserer risikoen for kontaminering. Det er dermed naturlig å tenke at stabiliteten til pulveret er avgjørende for holdbarheten.

Produsenten spesifiserer at Coxor skal inntas senest fem minutter etter rekonstruering og at det er to grunner til det. For det første er det viktig at pasienten får en entydig beskjed om at dette produktet må tas så raskt som mulig av kliniske grunner. I tillegg er som kjent ASA ustabil i vandig løsning. Hydrolyse inntrer relativt raskt, og er sterkt avhengig av forhold som temperatur og pH. Derfor skal ASA aldri oppbevares over tid i vandig løsning før administrasjon til pasient. Produsenten er kjent med gjennom in-use stability tester at Coxor ikke dekomponerer signifikant innenfor en kortere tidsperiode, men i samråd med eksperter er det valgt å sette fem minutter i SPC. Raskt inntak er særdeles viktig ved et mistenkt hjerteinfarkt, og det er sentralt å formidle at ASA produkter generelt, og Coxor spesielt, ikke skal rekonstitueres før anvendelsestidspunkt (4).

Referenser:
  1. RELIS database 2025; id.nr. 10151, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Coxor. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 13. mai 2024).
  3. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Aspirin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 01. desember 2023).
  4. CEO. Asamedic AS, pers.medd. 11. april 2025.
  5. Atar D, Sarkar S et al. Randomized, open-label, crossover trial comparing the pharmacokinetic profile of a novel oral aspirin solution and a chewed aspirin tablet. Int J Clin Pharmacol Ther. 2022; 60 (10): 430-38.
  6. Eikeland H, Andreassen LM, Dale GH. Administrering av legemidler til pasienter med svelgevansker (dysfagi). Utposten 2024; 53(7/8): 37-9.
  7. Nestle HealthScience. ThickenUp Clear. https://www.nestlehealthscience.no/ (Søk: 11. April 2025).
  8. RELIS database 2022; id.nr. 9179, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  9. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online).https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 11. april 2025).
  10. Nestle HealthScience. ThickenUp. https://www.nestlehealthscience.no/ (Søk: 11. April 2025).
  11. Norsk legemiddelhåndbok. Acetylsalisylsyre. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 30. august 2024).
  12. Dailymed. ASPIRIN suppository, 300 mg. https://dailymed.nlm.nih.gov/ (Søk:11. April 2025).
  13. Nakayasu H, Maeda M et al. The antiplatelet aggregation effects of aspirin suppositories. Cerebrovasc Dis. 2003; 16(1): 31-5.
  14. RELIS database?2018; spm.nr.?88,?ULIC. (www.relis.no)
  15. Pesola GR. Emergent aspirin use in cardiovascular disease in the emergency department: oral dosing versus rectal suppositories. Acad Emerg Med. 2009; 16(2): 162-4.
  16. Maalouf R, Mosley M et al. A comparison of salicylic acid levels in normal subjects after rectal versus oral dosing. Acad Emerg Med. 2009; 16:157–61.
  17. Heran M, Lindsay P et al. Canadian Stroke Best Practice Recommendations: Acute Stroke Management, 7th Edition Practice Guidelines Update, 2022. Can J Neurol Sci. 2024; 51 (1): 1-31.
  18. Sandercock PA, Counsell C et al. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (3).
  19. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1569-81. No authors listed
  20. Oliveira-Filho J, Mullen MT. Initial assessment and management of acute stroke. Version 83.0. In:UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2025).
  21. Andreassen LM; Kallekleiv IM et al. Administrasjon av legemiddel i sonde – ressursar for farmasøytar. Nor Farmaceut Tidsskr 2024; 132(2): 18-9.