Frågedatum: 2025-04-14

RELIS database 2025; id.nr. 10171, RELIS Midt-Norge

Antipsykotika og SSRI - bivirkninger, prevensjon og interaksjon

Fråga: En tenåring med langvarige plagsomme hallusinasjoner, angst og depresjon, behandles nå med klozapin (Leponex) 125 mg morgen + 275 mg kveld og sertralin (Zoloft) 100 mg daglig. Hun har tidligere forsøkt flere ulike antipsykotika uten tilfredsstillende nytte/risiko-forhold. Hun tolererer klozapin godt, og har klar nytte av behandling med sertralin. Hørselshallusinasjoner og til dels visuelle hallusinasjoner virker kroniske, men hun har klart bedre fungeringsevne på nåværende behandling. Aktuelt takykardi og menoragi med 2-3 ukers blødning. Menoragi mulig sammenfallende med bruk av sertralin, men uten regelmessig syklus før dette. Er det sannsynlig at sertralin kan være årsaken til takykardi og menoragi? Hvilket prevensjonsmiddel kan være aktuelt med tanke på interaksjoner? Er det, med tanke på klozapin, indikasjon for å fortsette med måling av nøytrofile granulocytter månedlig og fortsatt informere foreldre om å ta raskt kontakt med lege ved feber selv om det er forenelig med forbigående infeksjoner?

Sammanfattning: Takykardi er en kjent bivirkning av både klozapin og sertralin. For klozapin er det likevel mest vanlig knyttet til oppstart av behandling og/eller ved doseopptrapping, og for sertralin ved overdose. Ved vedvarende takykardi bør pasienten vurderes av kardiolog. Generelt må man forvente økt bivirkningsrisiko når klozapin og sertralin kombineres, spesielt hos disponerte pasienter, men andre mulige årsaker bør likevel undersøkes. Menoragi er ikke en kjent bivirkning av verken klozapin eller sertralin hos barn og ungdom. Uregelmessig menstruasjon er likevel angitt som en kjent, mindre vanlig bivirkning av sertralin blant barn og ungdom. Klozapin metaboliseres hovedsakelig av CYP1A2, og oppstart eller seponering av hormonelle prevensjonsmidler kan derfor kreve dosejustering av klozapin etter individuelt klinisk behov. Gestagenspiral vil etter vår vurdering være et trygt og godt behandlingsvalg for pasientens menoragi og som prevensjon uten effekt på klozapin serumkonsentrasjon.

Svar: Takykardi
Takykardi er en kjent, svært vanlig (>10%) bivirkning av klozapin, og en mindre vanlig (<1%) bivirkning av sertralin (1-4).

I oppslagsverket Micromedex angis en insidens av takykardi på 17-25% for klozapin (1). Alfa-adrenerg blokkade er trolig mekanismen bak ortostatisk hypotensjon ved andregenerasjons antipsykotika, ofte fulgt av takykardi. Begge deler er mest vanlig de første dagene etter oppstart eller ved doseøkning. Endringer i blodtrykk og hjertefrekvens observeres oftest med klozapin, sammenlignet med andre andregenerasjons antipsykotika. Symptomene er generelt godartede og selvbegrensende, men det kan være nødvendig å redusere opptrappingen, ha kortere doseringsintervall med mindre doser, eller bytte legemiddel (5).

Takykardi kan også være vedvarende. I kliniske studier var gjennomsnittlig pulsøkning 10-15 slag per minutt (1). Klozapin er forbundet med en økt risiko for myokarditt. Dette må særlig vurderes hos pasienter som opplever vedvarende takykardi ved hvile (spesielt de to første månedene av behandlingen), palpitasjoner, arytmier, brystsmerter og andre tegn på hjertesvikt (3, 6).

Takykardi kan også være et symptom på overdose av sertralin, eller ses i forbindelse med samtidig bruk av flere serotonerge legemidler som et av flere tegn på serotonergt syndrom eller nevroleptisk malignt syndrom (4).

Additive farmakologiske effekter
Både klozapin og sertralin kan gi takykardi, og generelt må man forvente økt bivirkningsrisiko når klozapin og sertralin kombineres, spesielt hos disponerte pasienter.

Menoragi
Vi har ikke funnet informasjon om bruk av klozapin og menoragi. Til forskjell fra førstegenerasjons antipsykotika ses lav eller ingen økning i prolaktinsekresjonen ved bruk av klozapin (3). Og i motsetning til andre antipsykotika med større grad av hemming av hypofysens dopaminreseptorer er det liten risiko for at klozapin vil gi forhøyede prolaktinnivåer og påfølgende gynekomasti, galaktoré, menstruasjonsforstyrrelser, seksuell dysfunksjon og infertilitet, delvis mediert gjennom reduserte østrogen- og testosteronnivåer (5).

Menoragi er angitt som en kjent, mindre vanlig bivirkning (<1%) av sertralin hos voksne, mens uregelmessig menstruasjon er en kjent, vanlig bivirkning (<10%) hos voksne og en kjent, mindre vanlig bivirkning hos barn og ungdom (4). I følge Micromedex kan sertralin kan forårsake sjelden dysmenoré, intermenstruell blødning, amenoré, leukoré og atrofisk vaginitt (2).

Farmakokinetisk interaksjon?
Klozapin metaboliseres hovedsaklig av CYP1A2 (3), og samtidig bruk av hemmere som for eksempel fluvoksamin øker klozapineksponering. Ingen andre SSRI er kjente hemmere av CYP1A2, men de hemmer i varierende grad CYP2D6, og både fluoksetin og til dels paroksetin er sett å gi økt klozapinkonsentrasjon (7). Citalopram og sertralin påvirker ikke klozapinkonsentrasjoner i nevneverdig grad, men muligheten for en hemmende effekt av sertralin i høye doser kan ikke utelukkes på bakgrunn av funn i små observasjonsstudier og enkelte kasuistikker (8).

Monitorering av nøytrofile granulocytter
Bruken av klozapin er begrenset av risikoen for alvorlige bivirkninger. Sjeldne, men potensielt alvorlige, doseuavhengige bivirkninger inkluderer nøytropeni/agranulocytose og myokarditt/kardiomyopati. To til fire prosent av klozapinbehandlede pasienter blir nøytropene, men sannsynligvis under 1% utvikler agranulocytose. Nøytropeni forekommer hyppigst i starten av behandlingen, og insidensen faller kraftig med tid. En metaanalyse fra 2018 fant at 90% utviklet tilstanden i løpet av det første behandlingsåret, og de aller fleste av dem forekom de første 18 ukene (9, 10).

På grunn av denne potensielt dødelige bivirkningen ble klozapin trukket fra markedet og relansert med et strengt monitoreringsregime for å unngå tilfeller av agranulocytose (11). Siden veiledere for monitorering ble tilgjengelige, har forekomsten av agranulocytose og dødeligheten hos dem som utvikler tilstanden avtatt. Det er estimert at dødsfall som følge av nøytropeni forekommer hos mellom 0,01-0,02% av pasienter som blir behandlet med klozapin (9). Produktomtalen anbefaler ukentlig måling av nøytrofile granulocytter de første 18 ukene, og deretter måling hver fjerde uke så lenge pasienten er under behandling (1, 3). Dette til tross for at risikoen for nøytropeni ved bruk av klozapin ikke nødvendigvis er høyere enn ved øvrige andregenerasjons antipsykotika (10). Gitt dagens kunnskap om nytte av klozapin ved behandlingsresistent psykoselidelse og redusert risiko for nøytropeni over tid har flere stilt spørsmål ved om dagens anbefalte monitorering for nøytropeni er for omfattende (9, 10).

Prevensjon
Kombinasjons p-piller er CYP1A2-, CYP3A4- og CYP2C19-hemmere. Klozapin metaboliseres hovedsaklig av CYP1A2, og oppstart eller seponering av hormonelle prevensjonsmidler kan derfor kreve dosejustering av klozapin etter individuelt klinisk behov (3, 8). Etinyløstradiol, østrogenkomponenten i de fleste kombinasjons p-piller er in vitro hemmer av CYP2C19, CYP1A1, CYP1A2 og CYP3A4/5. I kliniske studier førte administrering av et kombinasjonspreparat med etinyløstradiol til ingen eller liten økning i plasmakonsentrasjonen hos CYP3A4-substrater, mens hos CYP1A2-substrater ble det sett en liten eller moderat økning i plasmakonsentrasjonen (12). Klinisk betydning av disse endringene er ikke angitt.

Gestagenpreparater deles inn i lav-, middels- og høydoserte metoder. Hormonspiral og minipiller tilhører de lavdoserte metodene. En positiv bieffekt av gestagenpreparater er at de hos de aller fleste gir reduserte blødninger og menstruasjonsplager. I tillegg til mindre mengde blødning reduserer gestagenpreparatene plager med dysmenoré og gir mindre menstruasjonssmerter hos de aller fleste brukerne. P-sprøyte og hormonspiralen Mirena/Levosert har særlig god effekt på å redusere kraftige menstruasjonsblødninger og dysmenoré (13). P-sprøyte bør likevel ikke gis til kvinner under 18 år, på grunn av bekymring for høyere risiko for benbrudd og osteoporose senere i livet. Vi har ikke funnet informasjon om at rene gestagenpreparater påvirker utskillelse av klozapin eller sertralin.

1. Micromedex® 2.0 (online). Clozapine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. april 2025).
2. Micromedex® 2.0 (online). Sertraline (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. April 2025).
3. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Leponex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2021).
4. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Zoloft. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. april 2024).
5. Jibson MD. Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. Version 58.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2025).
6. RELIS database 2019; spm.nr. 11367, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
7. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 14. april 2025).
8. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 14. april 2025).
9. Myles N, Myles H et al. Meta-analysis examining the epidemiology of clozapine-associated neutropenia. Acta Psychiatr Scand 2018; 138: 101–9.
10. Steen SW, Schjøtt J. Klozapin – et antipsykotikum med mange dimensjoner og paradokser. https://relis.no/artikler/28120 (Publisert: 21. oktober 2021).
11. Molden E. Therapeutic drug monitoring of clozapine in adults with schizophrenia: a review of challenges and strategies. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2021; 17(10): 1211-21.
12. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Microgynon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. november 2022).
13. Emetodebok for seksuell helse. Prevensjonsmidler. https://www.emetodebok.no/ (Søk: 14. april 2025)