Kontraindikasjoner for doksylamin
Fråga: Doksylamin (Zonat) blir brukt en del for søvn. Legemiddelet har en relativt lang liste med kontraindikasjoner, lengre enn for andre lignende antihistaminer. I Legemiddelhåndboka er følgende angitt: " Tilleggsstoffet kochenillerød A kan forårsake allergisk reaksjon. Det kan gi astma, spesielt ved allergi mot acetylsalisylsyre" (1). Noen SSRI er også oppført som kontraindikasjon, men det kommer ikke opp ved interaksjonssøk (2). Er det mulig å si noe om kontraindikasjonene er faktiske absolutte kontraindikasjoner, og hva bakgrunnen for disse er? Bør man unngå bruk av doksylamin, eller kan det brukes på lik linje med alimemazin?
Sammanfattning: Kochenillerød A (E124) har i sjeldne tilfeller gitt intoleransereaksjoner med elveblest, angioødem og astma, men er også godkjent til bruk i blant annet matvarer. SSRI (og andre legemidler) med sterkt hemmende effekt på legemiddelmetaboliserende enzymer kan gi økt konsentrasjon av doksylamin og dermed risiko for bivirkninger og søvnighet på dagtid, noe som blant annet kan ha betydning for bilkjøring. Mulig interaksjon med MAO-hemmere og TCA skyldes additive antikolinerge effekter, noe som ikke er like relevant for SSRIer. Kontraindikasjoner er i utgangspunktet absolutte. Behandlende lege står fritt til å velge å behandle pasienter til tross for kontraindikasjon eller forsiktighetsregler, såkalt off label, men det påhviler legen da et spesielt juridisk og medisinsk ansvar for oppfølging av pasienten, både med tanke på effekt og bivirkninger. Den faglige begrunnelsen for å fravike kontraindikasjonen bør i så fall dokumenteres i pasientens journal.
Svar: Alle tilsetningsstoffer som skal brukes i Norge, må være godkjent av EU. Kochenillerød A (E124) kalles også nykockin og tilhører gruppen azofargestoffer som tidligere vært forbudt i Norge, men brukes nå i enkelte mat- og drikkevarer etter en norsk tilpassing til regelverket. Det er påvist sjeldne tilfeller av intoleransereaksjoner med elveblest, angioødem og astma relatert til eksponering for azofargestoffer (3). For å sikre at bruken av tilsetningsstoffer i mat og drikke er trygg, er det gitt detaljerte regler om hvor mye og i hvilke produkter det er tillatt å bruke de forskjellige stoffene. Fargestoffet kochenillerød A er i Norge tillatt i matvarer i varierende grad inntil 5-55 mg/kg eventuelt 5-55 mg/L (4).
Samtidig behandling med ikke-selektive monoaminreopptak (MAO)-hemmere eller trisykliske antidepressiva (TCA) og doksylamin bør unngås på grunn av økte antikolinerge effekter, inklusive risiko for nedsatt kognitiv effekt hos eldre. Dette skyldes additive farmakodynamiske effekter. SSRI anbefales som alternativ antidepressiv behandling ved samtidig behandling med doksylamin (2, 5). Det er ikke dokumentert en klinisk interaksjon mellom MAO-hemmere og sederende antihistaminer, og det har heller ikke blitt publisert kasusrapportar i litteraturen på dette. Risikoen er sannsynligvis større ved samtidig bruk med irreversible MAO-hemmere, og den kliniske relevansen er av størst betydning hos eldre pasienter (6). SSRIer er i mindre grad assosiert med antikolinerge effekter (7). Vurdering av antikolinerg byrde ved samtidig bruk og klinisk relevans av denne bør gjøres i samråd med behandlende lege (6, 7).
Enzymer som inngår i metabolismen av doksylamin er ikke kjent. I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er det som en forsiktighetsregel derfor angitt at sterke hemmere av cytokrom P450 isoenzymer ikke bør brukes sammen med doksylamin, på grunn av en potensiell risiko for økt eksponering av doksylamin og dermed en høyere risiko for bivirkninger og søvnighet på dagtid. Dette inkluderer blant annet SSRIene fluoksetin og paroksetin som er sterke CYP2D6-hemmere og fluvoksamin som er en sterk CYP2C19-hemmer, og disse er spesifikt nevnt i SPC (5). Hvorvidt doksylamin faktisk metaboliseres av disse enzymene og den eventuelle kliniske relevansen av en slik interaksjon er ikke kjent. Spesiallitteratur beskriver ikke interaksjon mellom SSRIer og doksylamin (8, 9).
Bakgrunnen for forsiktighetsregelen og kontraindikasjonen for bruk av doksylamin hos astmapasienter er trolig at det har blitt antydet at den antikolinerge effekten av førstegenerasjons antihistaminer kan redusere volumet og forårsake fortykning av bronkiale sekreter, noe som potensielt kan føre til blokkering av luftveiene. De fleste eksperter og klinikere mener at det foreligger lite, om noe, direkte dokumentasjon for antihistamin-indusert forverring av astma sekundært til bronkial uttørking, og heller ikke dokumentasjon som gir grunnlag for å unngå bruk av antihistaminer med antikolinerge effekter hos astmapasienter (10).
Kontraindikasjoner er et eget avsnitt i SPC og er i utgangspunktet absolutte. Det som ofte omtales som "relativ kontraindikasjon" er å betrakte som forsiktighetsregler, hvor det må gjøres en individuell nytte-/risikovurdering ved valg om å behandle eller ikke. En kontraindikasjon betyr ikke nødvendigvis at det alltid vil være feil å forskrive legemiddelet, men den faglige begrunnelsen for å fravike kontraindikasjonen bør i så fall dokumenteres i pasientens journal.
Det har praktiske følger når produsenter har kontraindikasjoner og forsiktighetsregler i SPC som ikke er basert på dokumentasjon, men på teori og antagelser om mulige komplikasjoner. Dette kan både være på produsentens eget initiativ eller etter pålegg fra legemiddelmyndigheter. Juridisk regulerer SPC legemiddelprodusentens ansvar. Behandlende lege står fritt til å velge å behandle pasienter til tross for kontraindikasjon eller forsiktighetsregler, såkalt off label, men det påhviler legen da et spesielt juridisk og medisinsk ansvar for oppfølging av pasienten, både med tanke på effekt og bivirkninger (11).
Det er vanskelig å sammenholde SPC for alimemazin og doksylamin. I utgangspunktet er begge gamle, førstegenerasjons antihistaminer med effekter på en rekke reseptorer (12). Alimemazin fikk godkjenning i Norge i 1960, når kravene til dokumentasjon var helt andre enn da doksylamin fikk godkjenning i Norge i 2014. Allerede godkjente legemidler har ikke systematisk blitt pålagt å gjennomføre nye studier når nye krav til dokumentasjon har blitt innført for legemidler omsøkt i nyere tid, og teksten har ikke fått tillegg av generell, udokumentert sikkerhetsinformasjon. Dette preger informasjon i SPC, eksemplifisert ved at CYP-enzymer ikke er nevnt for alimemazin, mens doksylamin ikke har godt beskrevet metabolisme eller interaksjonsstudier og dermed advares det generelt mot kombinasjon med legemidler med betydelig påvirkning av CYP-enzymer som man vet er involvert i metabolismen av svært mange legemidler.
Referenser:- Norsk legemiddelhåndbok. Doksylamin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 26. mars 2024).
- Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 23. juni 2025).
- RELIS database 2019; spm.nr. 5829, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
- Mattilsynet. Hva er tilsetningsstoffer? https://mattilsynet.no/ (Publisert: 11. oktober 2023).
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Zonat. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. juli 2023).
- RELIS database 2025; spm.nr. 17591, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Reiter L, Stenberg-Nilsen H et al. Bruk av legemidler med antikolinerg virkning hos eldre. Tidsskr Nor Legeforen 2021: 141(6): 555-8.
- Clinical Pharmacology database. Doxylamine. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 29. april 2025).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 24. juni 2025).
- Fadnes B, Nordmo E. Hvor aktuell er advarselen mot bruk av doksylamin hos astmapasienter? https://relis.no/artikler/36341 (Publisert: 22. september 2023).
- Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(1): 62-5.
- Slørdal L, Bramness J. Er alimemazin et egnet søvnmiddel for barn? Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(19): 2194-6.