Frågedatum: 2025-08-08

RELIS database 2025; id.nr. 10302, RELIS Midt-Norge

Klozapin og nøytropeni

Fråga: En pasient med paranoid schizofreni er under behandling med klozapin. Det er tidligere forsøkt olanzapin (avsluttet grunnet uakseptabel vektøkning), og både aripirazol og lurasidon (begge avsluttet grunnet uakseptabel kvalme). Behandlingen med klozapin har gitt ønsket antipsykotisk virkning, men pasienten har vedvarende lave nøytrofile granulocytter ved kontroller. Laveste verdi 1,1 x10^9/L etter oppstart. Det ble også notert et par lave målinger forut for oppstart med klozapin. Er det trygt å fortsette behandling med klozapin? Eventuelt hvilket antipsykotikum anbefales først ved begynnende fedme og nøytropeni?

Sammanfattning: Klozapinutløst nøytropeni må vurderes ut ifra grad av nøytropeni og tid i behandlingsforløpet, og det er ikke alltid nødvendig å seponere klozapin. Man kan i det aktuelle tilfellet kontrollere prøver hyppigere og utelukke at andre cellelinjer er affiserte. Dersom ikke alvorlig leukopeni eller infeksjoner oppstår, eller nøytrofile granulocytter ikke synker under 1 x 10^9/L i perifert blod, kan klozapinbehandling som oftest opprettholdes. Etter en grundig helhetlig nytte-risiko-vurdering, eventuelt i dialog med hematolog, vil man i mange tilfeller kunne kontinuere klozapin ved en nøytropeni som beskrevet over.

Ved nøytropeni under antipsykotikabehandling ser man ofte samme bivirkning ved bytte til andre antipsykotika, slik at nøye monitorering er viktig uansett hvilket antipsykotikum man bytter til. Valg av legemiddel er vanskelig fordi flertallet av antipsykotika har vært assosiert med nøytropeni.

Svar: Kontinuere klozapin til tross for nøytropeni?
Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er nøytropeni en svært vanlig (>10%) og agranulocytose en mindre vanlig (<1%) bivirkning av klozapin. Det angis i preparatomtalen at behandlingen må seponeres umiddelbart ved tilfeller av nøytropeni eller agranulocytose (1), men det kan være verdt å drøfte nyansene for nøytropeni nærmere, og skille mellom ulike grader av nøytropeni. Kun en fjerdedel av pasienter med mild nøytropeni utvikler alvorlig nøytropeni, og det har derfor blitt satt spørsmålstegn ved hvorvidt den rådende seponeringspraksisen er rasjonell (2, 3). Ved mild nøytropeni foreslår noen kilder å vurdere fortsatt behandling med klozapin, da det er vel så viktig å prioritere optimal behandling av grunnsykdommen, som utgjør en større risiko enn det mild leukopeni gjør (2). Ved tegn til utvikling av mer alvorlig nøytropeni anbefales seponering, og konferering med hematolog (4).

Monitorering
Preparatomtalen anbefaler ukentlig måling av antall leukocytter og nøytrofile granulocytter de første 18 ukene, og deretter måling hver fjerde uke og ved infeksjonstegn så lenge pasienten er under behandling. Dette til tross for at risikoen for nøytropeni ved bruk av klozapin ikke nødvendigvis er høyere enn ved øvrige annengenerasjons antipsykotika (2, 5).

Særlig diskuteres nødvendigheten av hyppig monitorering hos pasienter som har stått på klozapin i stabil dose over tid (ett år). Etiologien bak nøytropeni som bivirkning av antipsykotika er ikke fullstendig klarlagt. Risikoen for nøytropeni ved oppstart av klozapinbehandling synes ikke å være korrelert til dose eller serumkonsentrasjoner av klozapin (2, 5).

I løpet av den første måneden med klozapinbehandling utvikler opptil 50% av pasientene feber og influensalignende symptomer på bakgrunn av en inflammatorisk respons som manifesterer seg ved økte proinflammatoriske cytokiner og CRP-stigning, ifølge en systematisk oversiktsartikkel. Det er en selvbegrensende bivirkning, som varer i 2–4 dager. En grundig undersøkelse inkludert kontroll av leukocytter og nøytrofile granulocytter, og en bred differensialdiagnostisk utredning, bør gjennomføres for å utelukke blant annet infeksjon og agranulocytose (6, 7).

Forekomst av agranulocytose
Agranulocytose (<0,5 neutrofile x10^9/L) kommer som regel ganske tidlig i behandlingsforløpet, gir økt risiko for bakterielle infeksjoner og reverseres som regel ved seponering. Det er estimert at siden forekomsten av agranulocytose sannsynligvis er så lav som under 1%, dør én av mellom 5000 og 10000 pasienter (0,01-0,02%) som følge av nøytropeni/agranulocytose ved behandling med klozapin. Det betyr at det er svært sjeldent fatale utfall av klozapinindusert agranulocytose. Til sammenligning er livstidsrisikoen for selvmord trolig omkring 5-10% for personer med schizofreni, altså én av mellom 10 og 20 pasienter (2). På lang sikt øker risiko for malign hematologisk sykdom kun med omtrent 20 ekstra tilfeller per 100.000 pasientår ved bruk av klozapin (8).

Klozapin gir lavere mortalitet
Langtidsbehandling med antipsykotika er forbundet med lavere mortalitet sammenlignet med ingen bruk av antipsykotika (8). Klozapin er en av de mest effektive farmakologiske behandlingene av schizofreni, og er forbundet med vesentlig lavere mortalitet enn andre antipsykotika. Dette til tross for at langtidsvirkende depotinjeksjon av klozapin ikke er tilgjengelig, og at bruken er begrenset til de mest alvorlige, behandlingsresistente tilfellene (9). Det er viktig å ikke frata pasienten effektiv antipsykotisk behandling, som også reduserer forekomst av følgetilstander som isolasjon og manglende ivaretakelse av egen helse, samt suicidforsøk og andre uheldige hendelser knyttet til grunnsykdommen (2, 4).

Grad av nøytropeni
Det blir behandlende leges ansvar å ta stilling til når det blir riktig å ta prøver og seponere behandlingen i hvert enkelt tilfelle, gjerne i samråd med hematolog. Dersom ikke alvorlig leukopeni eller infeksjon oppstår, eller ikke nøytrofile granulocytter synker under 1 x 10^9/L i perifert blod, kan klozapinbehandling som oftest opprettholdes (4, 10). Dersom nøytrofile er over 1,0 x10^9/L er ikke pasienten infeksjonsutsatt, men man bør følge med. Ved nøytrofile under 1,0 x10^9/L må seponering vurderes ut fra en totalvurdering. Ved nøytrofile under 0,5 x10^9/L er pasienten infeksjonsfølsom og seponering er nødvendig (10)

Tidspunkt i behandlingsforløpet
Ved påvist mild til moderat nøytropeni etter oppstart kan man heller kontrollere blodverdiene hyppigere fremfor å seponere behandlingen. Dersom behandlingen har vart i mindre enn rundt tre måneder kan prøvene for den aktuelle pasienten kontrolleres om én uke, samt at man bør utelukke anemi og trombocytopeni med tanke på om flere cellelinjer er affisert. Ved for eksempel mer enn seks måneders behandling med samme dose og nøytropeni kan man vente to-tre måneder med å kontrollere prøvene. For mer grundig veiledning kan hematolog konfereres direkte av behandlende lege (10).

I det aktuelle tilfellet kan det høres ut trygt ut å fortsette med klozapinbehandling, under hyppig monitorering av nøytropenien dersom det er tidlig i behandlingsforløpet. Ved fortsatt fallende nøytrofile granulocytter bør annet antipsykotikum vurderes (10).

Nøytropeni også av andre antipsykotika
Nyere studier tyder på at nøytropeni opptrer med omtrent samme hyppighet ved behandling med andre antipsykotika (2, 4, 5). Det foreligger ikke en absolutt rangering av antipsykotika med hensyn til risiko for alvorlig nøytropeni og agranulocytose. Pasienter som utvikler nøytropeni under antipsykotikabehandling, får ofte samme bivirkning selv ved bytte til andre antipsykotika slik at nøye monitorering er viktig uansett hvilket antipsykotikum man bytter til. Det er publisert enkeltkasuistikker der én pasient har opplevd nøytropeni av flere ulike antipsykotika etter hverandre, inkludert for amisulprid og sertindol, som tidligere ikke var assosiert med nøytropeni. For klinikere byr det ofte på utfordringer når en pasient må slutte med klozapin og bytte til et annet antipsykotikum, siden klozapin først og fremst er forbeholdt tilfeller av behandlingsresistent schizofreni (5).

Metabolske bivirkninger
Annengenerasjons antipsykotika har metabolske bivirkninger, og tilgjengelige data tyder på at det er forskjell i relativ risiko for å utvikle metabolske bivirkninger. Aripiprazol, lurasidon, ziprasidon og amisulprid er forbundet med mindre risiko for vektøkning. Paliperidon, kvetiapin og risperidon gir en moderat risiko, mens den for klozapin og olanzapin angis å være større (11-13). Rådgivning og forebyggende tiltak mot metabolsk syndrom anbefales, der blant annet kostholdsveiledning er viktig (4).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2021).
2. Steen SW, Schjøtt J. Klozapin – et antipsykotikum med mange dimensjoner og paradokser. https://relis.no/content/5193/ (Publisert: 21. oktober 2021).
3. Torp HA, Nystøyl B. Nøytropeni ved behandling med antipsykotika. Tidsskr Nor Legeforen 2020; 140(8): 793-5.
4. RELIS database 2024; spm.nr. 9882, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
5. RELIS database 2021; spm.nr. 8824, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
6. Røge R, Møller BK et al. Immunomodulatory effects of clozapine and their clinical implications: what have we learned so far? Schizophr Res 2012; 140: 204-13.
7. Nielsen J, Correll CU et al. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when it warranted and how can it be avoided? J Clin Psychiatry 2013; 74(6): 603-13.
8. Tiihonen J, Tanskanen A et al. Long-term treatment with clozapine and other antipsychotic drugs and the risk of haematological malignancies in people with schizophrenia: a nationwide case-control and cohort study in Finland. Lancet Psychiatry 2022; 9: 353-62.
9. Paribello P, Manchia M et al. Leukocytosis Associated with Clozapine Treatment: A Case Series and Systematic Review of the Literature. Medicina (Kaunas) 2021; 57(8): 816.
10. Overlege. Avdeling for blodsykdommer, St. Olavs hospital, pers.medd. 6. august 2025.
11. Jibson MD. Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. Version 61.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. august 2025).
12. Leucht S, Cipriani A et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382(9896): 951-62.
13. RELIS database 2025; spm.nr. 10081, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)