Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


JAK-hemmer etter aortadisseksjon?



Fråga: En pasient i 70-årene med mangeårig seropositiv revmatoid artritt (RA) har hatt dårlig effekt eller bivirkninger av metotreksat og tumor nekrosefaktor (TNF)-hemmer. Det som har fungert bra er filgotinib (Jyseleca) og pasienten ønsker å fortsette med den. Tidligere seponert etter at det har kommet varsler for pasienter over 65 år og ved karsykdom, men restartet etter pasientens ønske et lite år før pasienten måtte akuttopereres for aortadisseksjon. I flere år har pasienten hatt et kjent mildt til moderat stort aortaaneurysme, og familiær opphopning. Kan janus kinase (JAK)-hemmer redusere karinflammasjon i aneurismer? Pasienten ønsker å fortsette med filgotinib, men vi er usikre på om hendelsen med disseksjon skal anses som mulig kardiovaskulær komplikasjon, eller om det kan være fordelaktig å bruke JAK-hemmer?

Sammanfattning: Det er vanskelig å svare på om hendelsen med disseksjon skal anses som mulig kardiovaskulær komplikasjon, eller om det kan være fordelaktig å bruke JAK-hemmer, da det finnes lite dokumentasjon i medisinsk litteratur på dette. Vi har ikke funnet aortadisseksjon rapportert i forbindelse med bruk av JAK-hemmere. Siden JAK‑hemmere bidrar i reparasjonsprosesser i kar, er det teoretisk mulig at de kan redusere vaskulær inflammasjon. JAK‑hemmere kan redusere angiogenese i inflammerte vev ved RA og dempe inflammasjon ved kjempecellearteritt, men dette er ikke undersøkt for aneurismer hos mennesker eller etter aortadisseksjon.

Svar: Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til filgotinib angir at hos pasienter med høy risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser, og aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, skal filgotinib bare brukes hvis det ikke finnes noen andre egnede behandlingsalternativer. I en stor, randomisert, aktivt kontrollert studie (RCT) av JAK-hemmeren tofacitinib med pasienter over 50 år med revmatoid artritt (RA) og minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, ble det observert en doseavhengig høyere forekomst av venøs tromboembolisk sykdom (VTE), inkludert dyp venetrombose og lungeemboli, med tofacitinib sammenlignet med TNF-hemmere (1). En oversiktsartikkel fant ingen forskjell mellom JAK-hemmere og biologiske DMARD når det gjelder alvorlige kardiovaskulære hendelser og VTE (2). Det er i SPC til filgotinib ikke beskrevet noe om aneurismer, disseksjon og eventuell påvirkning av disse. Hyperkolesterolemi er angitt som en mindre vanlig (<0,1%) bivirkning av filgotinib (1).

En artikkel som gjennomgår filgotinibs farmakologi og sikkerhet, beskriver ingenting om vaskulære bivirkninger som endotelskade, karinflammasjon, aneurismer eller disseksjon som komplikasjon ved bruk av JAK-hemmere (3). To produsentstudier tilfører ingenting om aneurismer, men angir at kardiovaskulære bivirkninger hyppigere opptrer hos pasienter over 65 år (4, 5).

Filgotinib er i hovedsak en JAK1-hemmer. JAK‑hemmere demper interleukin (IL)‑6‑signalering og annen proinflammatorisk cytokinkaskade, og det er teoretisk mulig at de kan påvirke vaskulær inflammasjon. JAK‑hemmere reduserer angiogenese i inflammerte vev (6). JAK-hemmere, som tofacitinib, baricitinib og upadacitinib, har vært beskrevet effektive i behandling av vaskulær inflammasjon i dyrestudier og små, kliniske studier hos mennesker med inflammatoriske tilstander som storkarsvaskulitt (7-10). Thorakalt aortaaneurisme beskrives som en kjent komplikasjon ved kjempecellearteritt (GCA) generelt, men det omtales ingenting om aneurismer med kobling til bruken av JAK‑hemmere direkte. Det angis at GCA kan involvere aorta og store kar. En pasient hadde rapportert abdominalt aortaaneurisme som komorbiditet, men det angis ikke som et utfall av behandlingen og omtales ikke i resultatene (8).

I signaleringsbanen fosforylerer og aktiverer JAK signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon (STAT) som modulerer intracellulær aktivitet, inkludert genekspresjon. Filgotinib modulerer disse signaleringsbanene ved å forhindre fosforylering og aktivering av STAT, som er sentral i patogenesen ved GCA og Takayasu arteritt (TAK). Det er i dyremodeller og TAK‑studier sett at JAK‑hemmere kan redusere fibrose i adventitia, redusere proliferasjon i intima og redusere inflammatorisk T‑celleinfiltrasjon i karveggen (8). Det finnes noe litteratur som beskriver at JAK‑hemmere reduserer karinflammasjon ved storkarsvaskulitt, og i prekliniske modeller av vaskulær inflammasjon påvirkes mekanismer som også inngår i aneurismepatofysiologi (7-10), som beskrevet over. En JAK2‑hemmer ble ikke vist å redusere aneurismestørrelse i en musestudie, der forfatterne mener doseringsregimet ikke var optimalisert (11).

Filgotinib er i hovedsak en JAK1-hemmer. I biokjemiske analyser hemmet filgotinib fortrinnsvis aktiviteten til JAK1 og viste en mer enn fem ganger høyere potens av filgotinib for JAK1 sammenlignet med JAK2, JAK3 og tyrosin kinase (TYK)2, ifølge SPC. Det angis ikke hva det er potens av, om det gjelder effekt eller noe annet. I humane celleforsøk hemmet filgotinib fortrinnsvis JAK1-/JAK3-mediert signalering nedstrøms for heterodimeriske cytokinreseptorer for IL-2, IL-4 og IL-15, JAK 1-/2-mediert IL-6 og JAK1-/TYK2-medierte type I-interferoner. Disse angis å ha funksjonell selektivitet over cytokinreseptorer som signalerer via par av JAK2 eller JAK2/TYK2. Administrering av filgotinib påvirket ikke JAK2-assosiert STAT-fosforylering (1).

Vi har ved litteratursøk ikke funnet studier som undersøker JAK-hemmere for behandling av inflammasjon ved isolerte aortaaneurismer, og bruken av JAK-hemmere ved inflammasjon i kar beskrives for storkarsvaskulitter uten at aneurismer omtales. Vi har ikke funnet at JAK‑hemmere er brukt eller dokumentert effektive i behandling av inflammasjon etter dissekerende aortaaneurisme hos mennesker.

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Jyseleca. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. juni 2025).
  2. Szekanecz, Z., Buch, M.H., Charles-Schoeman, C. et al. Efficacy and safety of JAK inhibitors in rheumatoid arthritis: update for the practising clinician. Nat Rev Rheumatol 2024: 20, 101–15. https://doi.org/10.1038/s41584-023-01062-9.
  3. Namour F, Anderson K et al. Filgotinib: A Clinical Pharmacology Review. Clinical Pharmacokinetics 2022; 61: 819–32. doi: 10.1007/s40262‑022‑01129‑y.
  4. Mariette X, Borchmann S et al. Major adverse cardiovascular, thromboembolic and malignancy events in the filgotinib rheumatoid arthritis and ulcerative colitis clinical development programmes. RMD Open. 2025; 11: e005033. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2024-005033.
  5. Vomero M, Corberi E et al. Upadacitinib regulates pain-related pathways and BDNF expression in human monocyte-derived microglial-like cells. Brain Behav Immun. 2025; 129: 778-86. doi: 10.1016/j.bbi.2025.07.007.
  6. Saboor M, Nesraoui S et al. The JAK-STAT pathway in rheumatoid arthritis: from mechanisms to JAK inhibitors. Egypt Rheumatol Rehabil 2026: 53(2). https://doi.org/10.1186/s43166-025-00370-0.
  7. Rathore U, Thakare DR et al. A systematic review of clinical and preclinical evidences for Janus kinase inhibitors in large vessel vasculitis. Clin Rheumatol 2022; 41(1): 33-44. doi: 10.1007/s10067-021-05973-4.
  8. Eriksson P, Skoglund O et al. Clinical experience and safety of Janus kinase inhibitors in giant cell arteritis: a retrospective case series from Sweden. Front Immunol 2023; 14: 1187584. doi: 10.3389/fimmu.2023.1187584.
  9. Loricera J, Tofade T. Effectiveness of janus kinase inhibitors in relapsing giant cell arteritis in real-world clinical practice and review of the literature. Arthritis Res Ther 2024; 26(1): 116. doi: 10.1186/s13075-024-03314-9.
  10. Bursi R, Cafaro G et al. Contribution of Janus-Kinase/Signal Transduction Activator of Transcription Pathway in the Pathogenesis of Vasculitis: A Possible Treatment Target in the Upcoming Future. Front Pharmacol 2021; 12: 635663. doi: 10.3389/fphar.2021.635663.
  11. Tanaka T, Kelly M et al. RANKL-mediated osteoclastogenic differentiation of macrophages in the abdominal aorta of angiotensin II-infused apolipoprotein E knockout mice. J Vasc Surg 2018; 68(6S): 48S-59S.e1. doi: 10.1016/j.jvs.2017.11.091.