Marevan (R) [warfarin] og fosterskadelig/teratogen effekt.
Fråga: Det gjelder en kvinne som etter en tromboseepisode har fått behandling med Marevan i adekvate doser (TT 9 og 15). Graviditet blir diagnostisert etter 7,5 svangerskapsuker. Marevan ble seponert og er senere erstattet med heparin. Er warfarin teratogent?
Svar: Ad mulige teratogene skader etter bruk av Marevan (R) [warfarin].
En litteraturgjennomgang antyder at rundt 2/3 av graviditetene hvor det foreligger eksposisjon for warfarin gjennomføres uten komplikasjoner og forøvrig upåfallende. Bruk av warfarin er imidlertid utvilsomt assosiert med teratogene skader. Risikoen for teratogenese øker jo tidligere i graviditeten warfarin-eksposisjonen inntreffer.
Det dreier seg om det såkalte føtale warfarin-syndromet (FWS), som karakteriseres av nese-hypoplasi, ujevn kalkdistribusjon i skjelettet, veksthemming og evt. andre malformasjoner (som gjerne involverer øyne, synsnerver og andre deler av CNS). Kritisk intervall mht. warfarineksposisjon for utvikling av FWS angis til 6.-9. svangerskapsuke. Insidensen av FWS kan være inntil rundt 25%. Senere eksposisjon for warfarin kan dessuten føre til malformasjoner som i noen tilfeller avspeiler reparasjonsprosesser etter intrauterine blødninger, og fosterskader/fødsels-komplikasjoner som er en direkte følge av økt blødningstendens.
Warfarin-eksposisjon klassifiseres som risikofaktor i kategori D ("There is positive evidence of human fetal risk, but the benefits from use in pregnant women may be acceptable despite the risk."), mens produsenten (i USA; DuPont Chemicals) regner warfarin som en risikofraktor i kategori X ("farligste" kategori; "... the risk of the use of the drug in pregnant women clearly outweights any possible benefit. The drug is contraindicated.") (1).
Relevant bakgrunnsinformasjon foreligger fra relativt detaljerte studier av utfallet av svangerskap hos antikoagulasjonsbehandlede kvinner med kunstige hjerteklaffer. Referanse 17 i (1) beskriver 18 graviditeter hos 16 kvinner hvor warfarin ble erstattet med heparin da graviditet ble diagnostisert (uke 6-8). Resultatet ble 9/18 aborter (i andre lignende studier er frekvensen av spontanaborter imidlertid lavere), men ingen misdannelser (eller andre komplikasjoner) blant de 9 levende fødte barna (andre rapporterer enkelte tilfeller med FWS). Ellers ser mye av tallmaterialet ganske mistrøstig ut, men dette skyldes muligens også studienes noe kasuistiske preg. En ganske fersk fransk studie (2) opererer med relativt lave komplikasjonsrater for både mor og barn, men også her er problemene så absolutt til stede.
Så til spørsmålet om eventuelle fosterskader kan diagnostiseres in utero: Karakteristisk for FWS er skjelettskadene. Disse inkluderer den nasale hypoplasien, hvor nesebrusken er mangelfullt utviklet og resultatet er en liten oppstoppernese hvor basis er påfallende flat. Forandringene kan være så omfattende at det foreligger stenose av nesepassasjen. Ellers ses regelmessig radiologisk "stippling" av skjelettet (punktformige kalknedslag i brusksoner), mest uttalt i lumbosakralcolumna, rørknoklenes epifyseskiver etc. Lesjonene, som visstnok er reversible, antar fenotypen til en arvelig sykdom som kalles Conradi syndrom (chondrodystrofia calcificans congenita eller chondrodysplasia punctata). Jeg vet ikke hvorvidt disse tilstandene kan diagnostiseres in utero, og vil i utgangspunktet anbefale at du kontakter kompetente foster- og billeddiagnostiske miljøer for eventuelt å få dette utredet. Nasjonal senter for fostermedisin ved Kvinneklinikken, RIT, tar inn pasienter til rask vurdering ved problemstillinger som denne, og jeg tillater med å sende Senteret en kopi av dette brevet. Du kan eventuelt kontakte Senteret direkte.
Vedlagt kopier av referansene 1 og 2.
- Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in pregnancy and lactation, 5th ed.; 1998: 261-8.
- Lecuru F, Desnos M, Taurelle R: Anticoagulant therapy in pregnancy. Report of 54 cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 217-21.