Frågedatum: 2003-05-21

RELIS database 2003; id.nr. 1062, RELIS Midt-Norge

Alternativ til Rohypnol(R) [flunitrazepam].

Fråga: Det er ønskelig å tilby pasienter med søvnvansker et alternativ til Rohypnol(R) [flunitrazepam], spesielt nå som det er klassifisert som "A-preparat". Hva skal man velge?

Svar: Statens legemiddelverk har endret reseptstatus for legemidler som inneholder flunitrazepam fra reseptgruppe B til reseptgruppe A fra 1. januar 2003. Dette innebærer at legemidlene Rohypnol(R) og Flunipam(R) må forskrives på særskilt A-resept, og dette innebærer igjen en økt overvåkning av forskrivningen av preparater som inneholder flunitrazepam. Legemiddelverket understreker dog at flunitrazepam fremdeles har en plass i klinisk praksis, og at den endrede reseptstatus ikke unødig skal begrense tilgjengeligheten av preparatene (1). Intensjonen med endringen i reseptstatus for flunitrazepamholdige legemidler er altså for å gjøre ytterligere oppmerksom på det økende misbruket, men ikke å ta preparatet fra pasienter som har indikasjon for behandling med flunitrazepam. Slike innskjerpinger i forskrivningen av flunitrazepam har gitt resultater som redusert reseptforfalskning og begrenset markedsandel i andre land, f.eks. Sverige, tidligere (2).

Flunitrazepam har, som alle benzodiazepiner, risiko for utvikling av psykisk og fysisk avhengighet. Dette avhenger både av dose og varighet av behandling, og er et av hovedpoengene for at anbefalinger er at terapi skal gjøres med lavest mulige effektive dose i kortest mulig tid (3-5). Seponeringssymptomer (skjelving, rastløshet, søvnløshet, uro, hodepine, konsentrasjonsvansker) er utbredt ved rask seponering for flunitrazepam og derfor bør nedtrapping skje gradvis (3). Denne nedtrappingen til seponering bør skje gradvis, og det er anslått at den bør foregå over 2-6 måneder, mens man i enkelte tilfeller vil trenge over 1 års nedtrapping, avhengig av pasientens tilstand og motivasjon (5).

I år 2000 ble det utgitt en norsk/svensk terpianbefaling for behandling av søvnvansker (4). Denne terapianbefalingen inneholder blant annet også de relevante artiklene:

* Bjorvatn B. Ikke-farmakologisk behandling av søvnvansker.
* Hedner J. Bensodiazepiner og bensodiazepinliknande hypnotika.
* Mouland G. Håndtering av kroniske sovemiddelmisbrukere, inkludert seponeringsstrategi.

som sammen med Moulands artikkel (5) i mer detalj beskriver seponeringsstrategier for pasienter med kronisk sovemiddelbruk. Ved slik forsøksvis seponering bør man alltid love pasienten fortsatt forskrivning av det opprinnelige preparatet om pasienten opplever betydelig forverring under seponeringsperioden. Disse seponeringssymptomene har vært beskrevet som "mindre" hos de benzodiazepinlignende legemidlene, men også disse virker å ha avhengighetspotensiale som er dose- og behandlingsvarighetsavhengige (6,7).

Generelt må man alltid utrede årsaken(e) til pasientens søvnvansker, og i dette bør inngå en legemiddelanamnese - inklusive naturmidler pasienten måtte innta da også disse kan forstyrre søvnen (4,5,8,9). Den første behandlingsstrategien bør rette seg mot årsaken til søvnvanskene (f.eks. en depresjon). Hypnotika er generelt effektive når de gis i korte perioder. Ved langvarige søvnvansker bør tiltakene være av ikke-farmakologisk art: lysterapi, søvnrestriksjon, stimulus kontroll (4,6,7,9). Indikasjonen for benzodiazepinlignenede preparater som er registrert i Norge er: "Forbigående og kortvarige søvnvansker. Som støtteterapi for en begrenset tid ved behandling av kroniske søvnvansker." For benzodiazepinene er dette noe mer utydelig: "Søvnvansker", men her er det enda tydeligere fra dokumentasjonen at behandlingen bør være av kort varighet for å unngå avhengighet. I Frankrike er maksimal forskrivningsmengde av benzodiazepiner og lignende som hypnotika til 4 ukers bruk (6).

Om man ønsker å substituere terapi for søvnbehandling med flunitrazepam med ett annet hypnotikum bør man først og fremst tenke på at nedtrappingstiden sannsynligvis vil være mange ganger lengre enn den totale anbefalte behandlingstiden med legemidler for søvnforstyrrelser. Strategier for nedtrapping av benzodiazepiner er utarbeidet i Norge (4,5).

Hovedforskjellen mellom benzodiazepinene og de benzodiazepinlignende hypnotika er sistnevntes manglende anxiolytiske og muskelrelakserende effekter, samt kortere virke- og halveringstid. Den raskere eliminasjonstiden for de benzodiazepinlignende hypnotika gjør risikoen for residualeffekter ("hangover") mindre, men øker risikoen for "rebound"-effekter (4,8). Både zopiklon og zolpidem har vist sammenlignbare effekter på insomni som flunitrazepam (10), og mindre studier antyder at det samme gjelder zaleplon som muligens har mindre residualeffekt enn zolpidem og zopiklon (11).

Når det gjelder eliminasjonshalveringstidene (i timer) for de ulike hypnotika er disse angitt(4):
nitrazepam - 21-28
flunitrazepam - 13-19
oksazepam - 6-12
triazolam (Sverige) - 2-6
zopiklon - 4-6
zolpidem - 1-3
zaleplon - 1,0-1,4

Dette innebærer at nitrazepam og flunitrazepam vil akkumuleres ved gjentatt dosering. Man anser også at misbruk og avhengighetsrisikoen er større for benzodiazepinene enn for de benzodiazepinlignende preparatene, og i Norge har man valgt å anbefale disse - i laveste effektive dose i kortest mulig tid, om man ikke kommer til målet med ikke-farmakologiske tiltak rettet mot årsakene til pasientens søvnvansker.

Konklusjon
Ved behandling av søvnvansker med flunitrazepam og ønske om å substituere dette med et annet hypnotikum må man først ta seponeringen av flunitrazepam i samråd med pasienten. Dette kan i mange tilfeller kreve flere måneder, avhengig av pasienetens situasjon og motivasjon. Ved behandling av søvnvansker bør pasienten utredes for årsakene til denne og behandling bør først og fremst rettes mot disse. Primærbehandling er ikke-farmakologiske metoder. Om legemidler er indisert skal benzodiazepinlignende (zopiklon, zolpidem, zaleplon) foretrekkes fremfor benzodiazepiner, men også disse skal kun benyttes i minste effektive dose i kortest mulig tid.

1. Wesenberg GR, Thommesen PT et al. Legemidler som inneholder flunitrazepam omklassifiseres til reseptgruppe A fra 2003-01-01. (http://www.legemiddelverket.no/nyheter/flunitrazepam-omklassifiseres.htm (27. mai .2003)).
2. Druid H, Holmgren P et al. Flunitrazepam: an evaluation of use, abuse and toxicity. Forensic Sci Int. 2001; 122(2-3): 136-41.
3. Statens legemiddelverk. Rohypnol(R) (SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (01. juni 2001).
4. Bredal W, red. Terapianbefaling: Behandling av søvnvansker. SLK-publikasjon 2000: 08. Oslo: Statens legemiddelverk, 2000. (http://www.legemiddelverket.no/terapi/2000/publikasjon8-2000.pdf (27. mai .2003)).
5. Mouland G. Praktiske råd om nedtrapping av benzodiazepiner. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(20): 2394-5.
6. Anon. Hypnotic dependence: zolpidem and zopiclone too. Prescrire International 2001; 10(51): 15.
7. RELIS database 2001; sp.nr. 1787, RELIS Sør.
8. Rygnestad T. Legemidlers påvirkning på søvnen. Utposten 2002: 31(5): 2-5.
9. Bjorvatn B. Søvn og søvnproblemer. Utposten 2002: 31(5): 6-11.
10. Drugdex® System. Drug evaluation. Flunitrazepam. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 116 expires 6/2003.
11. Drugdex® System. Drug evaluation. Zaleplon. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 116 expires 6/2003.