Langtidsbivirkninger ved aciclovir (Zovirax)
Fråga: Hvilke bivirkninger er observert ved hyppig og langvarig bruk av Zovirax over flere år?
Svar: Langtidsbruk av aciklovir mot herpesvirus er effektivt og vel tolerert (1, 2, 3). Faren for langtidsbivirkninger synes å være liten.
De mest alvorlige reaksjonene har vært trombotisk trombocytopen purpura med utvikling av nyresvikt. Faren ved parenteral tilførsel og høye doser synes å være større enn ved oral bruk. (3). Det er vanskelig å vurdere langtidsfarene fordi mange av de aktuelle pasientene er immunsupprimerte fra før på grunn av andre mer alvorlige grunnlidelser som AIDS , eller kan være organtransplanterte (1, 4, 5). Hos disse pasientgruppene har det vært observert flere og mer alvorlige bivirkninger enn hos ellers friske individer. Unormal leverfunksjon, encefalopati og benmargssvikt har vært rapportert, men det er uklart om disse bivirkningene kan relateres til legemiddelet eller bakenforliggende sykdom (1).
Martindale (6) oppgir at nedsatt nyrefunksjon som følge av utkrystallisering av aciclovir i tubuli, er observert hos et fåtall pasienter. Hos noen (14%) av disse pasientene har man sett en forbigående økning i serum kreatinin og urea. Risikoen for renal toksisitet øker om pasienten er dehydrert, om dosen er høy, pasienten har nedsatt nyrefunksjon fra før og/eller om andre samtidige nyretoksiske legemidler gis samtidig. Dosen bør hos disse pasientene styres etter kreatinin clearance (3, 6).
I preparatomtalen (SPC) er hudutslett nevnt som den vanligst rapporterte bivirkningen, og opptrer hos ca 3 % av pasientene. Peroral behandling har også gitt sjeldne (<1/1000) tilfeller av hodepine, svimmelhet, kvalme, oppkast og diaré (7). I WHO´s bivirkningsdatabase (8) er det flest rapporter på hudutslett, kvalme og hodepine. Sjeldne tilfeller av nevrologiske bivirkninger (forvirring og hallusinasjoner) er relatert til høye serumkonsentrasoner av aciklovir.
Det er gjort flere randomiserte kliniske forsøk med aciklovir og valaciklovir hvor blant annet langtidseffekter (opp til 10 år) er studert. De hyppigste bivirkningene meldt hos pasienter som fikk kontinuerlig behandling med aciklovir etter ett år, var kvalme (4,8 %), diaré (2,4 %), hodepine (1,9 %) og hudutslett (1,7 %). Sikkerhetsprofilen for peroral valaciklovir (≦1000 mg/dag), aciklovir (800 mg/dag) og placebo synes å være lik. Valaciklovir per oralt omdannes raskt og fullstendig til aciklovir. Ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert selv om studien også inkluderte immunsupprimerte pasienter. Man har ikke dokumentasjon på kumulativ toksisitet (5).
Interaksjoner med andre legemidler kan forekomme. Aciclovir utskilles hovedsakelig uforandret i urinen, blant annet ved tubulær sekresjon. Samtidig bruk av legemidler som utskilles på samme måte, kan øke plasmakonsentrasjonen av aciclovir (7). Både cimetidin og probenecid er legemidler nevnt i SPC og som minker renal clearance av aciclovir. Det er beskrevet at AUC kan økes med henholdsvis 20 og 40 %. Også teofyllin er oppgitt å kunne gi interaksjoner med aciclovir. Studier viser at samtidig behandling med aciclovir og teofyllin øker AUC av teofyllin med 50 % (7). Samtidig bruk av litium og aciklovir kan føre til toksiske serumkonsentrasjoner av litium.
Risiko for resistensutvikling ved langtidsbehandling av aciclovir har vært et omdiskutert tema. I en artikkel som omhandler systemisk antiviral behandling ved herpes genitalis (2) vises det til erfaring med pasienter som har brukt aciklovir periodevis over flere år. Bivirkninger er ikke omtalt i detalj, men forfatteren skriver at pasientene ikke har hatt nevneverdige bivirkninger. Resistente stammer har vært et problem hos immunsupprimerte pasienter, men hos ellers friske pasienter synes problemet å være uten betydning. I studien av Tyring og medarbeidere (5) oppgis insidensen på resistens hos immunsupprimert til å være ca. 5 %, hos ellers friske individer < 0,5 %.
Forskning på dyr har vist at langtidsbehandling med aciklovir har gitt mutagene forandringer og kromosomskade hos mus. Man er usikker på konsekvensene av langtidsbehandling hos mennesker. Kontinuerlig behandling er sannsynligvis mer skadelig enn intermitterende. Man bør tilstrebe lavest mulig doser og evaluere behovet årlig (se om pasienten får nytt utbrudd etter 1-2 måneders opphold) (3).
Konklusjon:
Resultater fra langtidsstudier med både immunsupprimerte og ellers friske pasienter gir ikke holdepunkter for at aciklovir gir alvorlige langtidsbivirkninger.
Pasienten bør følges nøye klinisk dersom det foreligger mistanke om bivirkninger, spesielt om pasienten er immunsupprimert. Nyre-, lever- og benmargsfunksjon bør i slike tilfeller sjekkes, og serumkonsentrasjonsbestemmelse bør tas av legemidler som kan gi toksiske effekter eller mangel på effekt om de doseres samtidig med aciklovir.
- Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 991
- Nilsen, Arvid, Systemisk antiviral behandling ved herpes genitalis, Tidsskr Nor Lægeforen nr. 29, 2002; 122
- McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 2001: 520-30
- RELIS database 1998; spm.nr.89, RELIS Midt-Norge
- Tyring et al. Valacyclovir: Long-Term Safety. Journal of Infect Dis 2002; 186:40-46
- Parfitt K, editor. Martindale: The Complete Drug Reference.Aciclovir. Electronic version, MICROMEDEX Vol. 116 expires 6/2003
- Statens legemiddelverk. Zovirax (SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (13.06.2003).
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 13.06.2003