Intervallterapi med systemiske steroider
Fråga: Har sett i flere lærebøker at administrasjon av systemiske steroider hver annen dag skal være bedre enn daglig administrasjon med hensyn på "bivirkninger". Det er for eksempel vanlig praksis hos pasienter med myastenia gravis å administrere prednisolon hver annen dag isteden for daglig. Har selv forsøkt å søke på dokumentasjonen av denne rutinen på MedLine, men har ikke funnet noe. Synes ikke det virker særlig logisk at behandling hver annen dag skal gi færre bivirkninger. Hvordan er det med dokumentasjon på dette?
Svar: Spørsmålsstiller lurer på dokumentasjon på å gi kortikosteroider som intervallterapi. Et søk i PubMed med søkeordene "prednisolone" og "alternate day" ga i alt 215 treff. I årene 1969 til 1973 ble det publisert 16 artikler om denne doseringen ved forskjellige sykdommer. Dessverre var ikke abstraktene tilgjengelige, men artiklene kan skaffes gjennom medisinsk bibliotek om ønskelig. Også tidlig på 1980 - tallet ble det publisert en rekke studier hvorav de fleste konkluderte med en anbefaling av denne doseringsmåten. Har nedenfor gjengitt en del av omtalen av "alternativ dag terapi" funnet i andre kilder hvor dette er omtalt.
"Alternativ dag terapi" eller intervallterapi kan forsøkes hos pasienter som står på vedlikeholdsbehandling med systemiske steroider. Administrasjonsmåten kan hos enkelte forebygge bivirkninger som kan relateres til suppresjon av hypofyse og binyrebark som Cushinglignende symptomer eller vekstredardasjon hos barn. Man administrerer da dosen som skal gis over en 48 timers periode som en enkel dose om morgenen annenhver dag (1,2,3,4,5).
For at intervallterapi skal være hensiktsmessig må pasienten ha normal eller moderat responsiv hypofyse akse. Pasienter som over lang tid har stått på høye daglige doser kortikosteroider har forstyrrelse i reguleringen av produksjonen av adrenokortikotropt hormon (ACTH) og kortisol. Man må bruke et middels langtidsvirkende glukokortikosteroid som prednisolon. De dagene man ikke doserer steroid vil suppresjonen av hypofyse- og binyrebarkfunksjon dempes og man vil få noe egen produksjon av ACTH. Data har vist at intervallterapi kan minimalisere Cushinglignende symptomer hos pasienter som står på langtids steroidterapi (4). Man vil normalt kunne forsøke en slik behandling når man har oppnådd ønsket effekt med daglig dosering og man vil minimalisere uønskede effekter av kontinuerlig suppresjon av hypofyse og binyrebark. Pasientens dose må på forhånd være justert inn slik at hele dagsdosen gis om morgenen. Dosen på dag 2 overføres da gradvis til dag 1, med små endringer om gangen. Fullstendig omstilling kan kreve 1 - 2 måneder. Det er imidlertid ofte vanskelig å gjennomføre slik intervallterapi, fordi tilstrekkelig jevn terapeutisk effekt ikke oppnås og mange får uakseptable subjektive plager den dagen de ikke får glukokortikoid (4).
Rasjonale bak behandlingregimet er (1):
- den antiinflammatoriske eller terapeutiske effekten av steroidene vedvarer lenger enn stoffets egen nedbrytningstid og metabolske effekter
- administrasjon av kortikosteroider hver andre morgen tillater reetablering av normal aktivitet i hypofyse og binyrebark
Et fall i kortisol stimulerer hypofysen til å produsere økende mengder kortikotropin (ACTH) mens en økning i fritt kortisol hemmer ACTH sekresjon. Produksjonen av hormon i hypofyse og binyrebark henger sammen med den biologiske døgnrytmen (sirkadiansk) der ACTH produksjonen er lavest kl 10 om kvelden og høyest kl 6 om morgenen. Økende nivåer av ACTH stimulerer binyrebarken til maksimal produksjon av kortisol mellom klokka 2 om natta og 8 om morgenen. Denne økningen i kortisol demper ACTH produksjonen og igjen aktiviteten i binyrebarken. Det er et gradvis fall i nivået av plasmakortikoider utover dagen og lavest rundt midnatt.
Hos pasienter med Cushings sykdom er den normale døgnvariasjonen i ACTH og kortisolnivået forstyrret og man ser de karakteristiske Cushinglignende symptomene som fettansamlig i ansiktet og mellom skulderbladene, tynn hud, muskelatrofi, hypertensjon, latent diabetes kan bryte gjennom, osteoporose og forstyrrelse i elektrolyttbalansen. De samme symptomene finner man hos pasienter som har stått på langtidsterapi med daglig høye doser kortikosteroider. Det kan tenkes at forstyrrelse av kortisol og ACTH produksjonens normale døgnvariasjon og som medfører jevnt høye serumnivåer av kortisol også om natta, medfører de uønskede effektene. Man tror at intervalldosering med periodevis redusert undertrykking av produksjon av kortisol, vil beskytte mot disse uønskede farmakologiske effektene.
Ved vanlig farmakologisk dose kortikosteroider, hemmes ACTH produksjonen med påfølgende undertrykkelse av kortisolproduksjonen i binyrebarken. Hvor raskt normal produksjon gjenopprettes varierer med dose og varighet av behandlingen. I denne perioden er pasienten svært sårbar for stress. Selv om det er vist at det er betydelig mindre binyrebarksuppresjon om man gir dosen som en enkel morgendose enn om man deler dosen på flere doseringstidspunkter pr dag, er det likevel klart at noe av den suppresive effekten vil henge i over til neste dag. Videre er det vist at en enkel dose av visse kortikosteroider vil forårsake binyrebarksuppresjon i flere dager. Middels langtidsvirkende som metylprednisolon, hydrokortison, prednison og prednisolon skal derfor foretrekkes for intervallterapi.
Viktig å tenke på ved intervallterapi:
1. Grunnleggende prinsipper for kortikosteroidterapi må følges. Fordelene med intervallterapi må ikke medføre ukritisk bruk av steroider
2. Primært egnet for pasienter hvor langtidsterapi er aktuelt
3. I mindre alvorlige sykdomstilfeller hvor kortikosteroider er indisert, kan man starte behandlingen med intervalldosering. Mer alvorlige tilstander vil vanligvis kreve høye daglige doser og oppdelt døgndose i starten. Den initiale dosen vil normalt brukes inntil man får tilfredsstillende klinisk respons. Det er viktig å holde doseringstiden for initial daglig dosering så kort som mulig om man tenker å forsøke intervallterapi.
4. Når terapeutisk kontroll er oppnådd har man to muligheter: a) forandre til intervalldosering og så redusere gradvis mengden av steroid gitt hver andre dag b) holde kontroll med sykdomssymptomene, redusere dosen til lavest effektive nivå så raskt som mulig og så skifte over til intervalldosering
5. Det er ikke alltid vellykket å sette pasienter som har stått stabilt på daglig steroiddoser i lang tid over på intervalldosering. Man kan imidlertid løse eventuelle tilbakefall med å dosere ekstra høyt annenhver dag, f.eks: tredoble eller firdoble den opprinnelige daglige dosen inntil man har fått kontroll.
6. Steroider som undertrykker hypofyse- og binyrebarkfunksjonen over lang tid, betametason og dexametason, bør ikke brukes i intervalldosering.
7. Eksogene steroider bør doseres mellom klokka 7 og 8 om morgenen da binyrebarken har størst egenproduksjon mellom klokka 2 og 8 om natta og konskevensen av undertrykking av produksjonen er dermed minst.
8. Invidualisering og kontroll med doseringen er også viktig ved intervallterapi. Om pasienten blir orientert om fordelen kan han/hun lettere forstå og takle de eventuelle tilbakefallene av sykdomssymptomer som kan komme. Annen symptomatisk terapi kan da midlertidig settes inn.
9. I noen tilfeller kan man måtte gå tilbake til fullt regime med daglig dosering, men kan skifte over til intervalldosering når sykdomssymptomene er kommet under kontroll.
10. Selv om intervallterapi kan by på fordeler hos en del pasienter, må legen alltid oppveie fordeler mot ulemper for hver enkelt pasient.
- http://www.rxlist.com/cgi/generic3/prednistab_ids/htm, søk 29.07.04
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prednisolon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 04. september 1997).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2001l; 721.
- Drugdex® System. Drug evaluation. Prednisolon. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 121 expires 09/04r.
- McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 2001: 2907.