Angioødem - bivirkning av valsartan, angiotensin II - hemmer
Fråga: Kvinnelig pasient med KOLS, har brukt Diovan (valsartan) i ca 6 år. Pasienten fikk symptomer på angioødem med stridor, opphovnet hals og plutselig tungpust. Pasienten hadde merkbar opphovnet av hals tidligere på dagen. Den voldsomme reaksjonen kom 3 - 4 timer etter siste inntak av Diovan. Ingen andre objektive funn kan forklare reaksjonen. Dosen på valsartan har vært ueendret, bruker legemidler for KOLS i tillegg. Stabil sykdomstilstand. I ett tidligere tilfelle har pasienten opplevd opphovnet hals med ubehagsfølelse uten noen større reaksjon. I hvilken grad er angioødem som er beskrevet som en sjelden bivirkning av valsartan, doseavhengig? Kan angioødem være en idiosynkratisk reaksjon grunnet angiotensin II reseptorantagonist?
Svar: Angioødem er rapportert men en sjelden bivirkning av angiotensin II hemmere. Derimot er angioødem en velkjent, selv om den er en sjelden bivirkning, av ACE-hemmere. Begge legemidlene griper inn i renin-angiotensin systemet og man har forsøkt å finne en farmakologisk forklaring på mekanismen for en slik bivirkning uten helt å lykkes.
Man antar at 0,1 - 0,5 % av pasientene vil kunne få en slik reaksjon av ACE-hemmere. Til tross for at reaksjonen er sjelden, er ACE-hemmere den legemiddelgruppen som oftest forårsaker legemiddelindusert angioødem. Reaksjonen mener man har sammeheng med økte nivåer av bradykinin. ACE-hemmere påvirker renin-angiotensin systemet ved å hemme omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II. Som en tilleggseffekt hemmes nedbrytning av bradykinin. Høye nivåer av bradykinin øker vasodialatasjon og vaskulær permeabilitet.
Angiotensin II hemmere utøver sin kardiovaskulære effekt ved å redusere muligheten for angiontensin II til å binde seg til AT1 reseptoren. AT2 reseptorens rolle er imidlertid studert, en forbigående økning i angiotensin II nivåene kan trolig øke AT2 reseptor ekspresjonen og dens aktivitet. I dyremodeller har man målt høye nivåer av bradykinin i vev etter økt AT2 reseptor stimulering og har lurt på om dette også kan være tilfelle hos mennesker selv om nivåene i serum er for lave til å være målbare (2). En annen mulighet er at det finnes andre forklaringer enn redusert nedbrytning av bradykinin som årsak til angioødem.
Man har antatt at reaksjonen har vært allergisk eller idiosynkratisk betinget og oppstå i en nær tidsmessig relasjon til når legemidlet ble inntatt. Dette er ikke tilfelle for ACE-hemmere, men allergi eller idiosynkratiske reaksjoner kan etter alt å dømme framskynde angioødem hos predisponerte individer. Det har vist seg å være vanskelig å studere prevalensen av angioødem av ACE-hemmere fordi reaksjonen kan komme først etter flere år etter oppstart med legemidlet, alt fra noen få timer til flere år etter første dose ACE-hemmer ble tatt, åtte år etter oppstart er lengste tidsintervallet som er registrert. Av denne grunnen har man sannsynligvis undervurdert en mulig sammeheng og i mer enn 50 % av tilfellene med angioødem av ACE hemmere har man fortsatt behandlingen. Dette har resultert i at noen pasienter har fått gjentatte reaksjoner som har oppstått med en uregelmessithet. Man har også relatert angioødem til tilfeller der pasienten faktisk hadde avsluttet behandlingen for flere uker siden (1).
Det er publiserte flere kasusrapporter på angioødem av angiotensin II hemmere (de fleste på losartan). Vi har funnet tre publiserte kasusbeskrivelser på valsartan (3,4,5). Et søk på valsartan og angioødem i WHO´s bivirkningsdatabase resulterte i 107 spontanrapporter (2). I noen av rapportene kommer det fram at pasientene har hatt en liknende reaksjon på ACE-hemmer tidligere, en mulig kryssreaksjon. Noen av tilfellene har brukt bare angiotensin II hemmer (losartan) og har hatt gjentatte episoder med symptomer på angioødem. I tilfeller hvor man har seponert angiotensin II hemmer har reaksjonen ikke gjentatt seg.
Angioødem av ACE-hemmere er ikke dokumentert å være doseavhengig men dette er likevel usikkert. Forskjell i følsomhet overfor bradykinin kan gjøre at noen (mørkhudete amerikanere og nigerianere) vil være mer utsatt for angioødem enn andre. Om bivirkningene er relatert til dose er derfor usikkert. Det ser ikke ut som om alder og kjønn har effekt på frekvens eller alvorlighetsgrad (1).
Det er publisert ett tilfelle der det kan synes som om angioødem av valsartan har vært doseavhengig (3). En 64 år gammel dame hadde brukt valsartan 160 mg/dag i minst to år. Hun var allergisk for penicillin, erytromycin, furosemid og sulfonamider, men hadde ingen kjente bivirkninger av ACE hemmer fra før. I tillegg brukte hun klonidin, terazocin, atenolol, amlodipin, metformin og østrogen. Ved legebesøk ble dosen valsartan økt fra 160 til 320 mg. To timer etter dosen ble inntatt svulmet lepper og tunge opp og diagnosen angioødem ble stilt. Reaksjonen medførte sykehusinnleggelse, pasienten hadde høyt BT (225/102 mm Hg) men hadde ikke utslett, ble ikke tungpust og det oppstod heller ikke bronkospasme eller stridor. Dosen ble endret tilbake til 160 mg og pasienten opplevde ingen nye episoder av angioødem. Til tross for dette vil forfatterne ikke anbefale å fortsette med verken ACE-hemmer eller angiotensinhemmer etter en slik alvorlig hendelse (3).
En 65 år gammel kvinne behandlet med valsartan 80 mg pr dag i to uker og fikk angioødem, ble behandlet med antihistamin og kortison og symptomene forsvant fullstendig. Pasienten hadde ingen andre legemiddelallergier eller tilfeller av angioødem fra før. Hud prikktest med vanlige allergener (luftbårne og matvarer) var negativ. Total Ig E og nivåene av komplement fraksjoner (C2, C3 og C4) og aktiviteten av C1 esterase hemmer var normal. Det ble utført en reeksponeringstest med oralt valsartan, ny reaksjon med symptomer på angioødem kom umiddelbart. Det ble også gjennomført en dobbel blind test med ACE hemmer (captopril, enalapril), betablokker og kalsiumkanalblokker, ingen av legemidlene ga angioødem. Ingen nye episoder med angioødem oppstod igjen etter at valsartan var seponert.
Et tredje tilfelle er beskrevet hvor en 71 år gammel kvinne fikk akutt angioødem med fotosensitivt kløende utslett etter 3 måneders terapi med valsartan. Legemidlet ble seponert og symptomene ble borte etter injeksjon med antihistamin og kortison.
Konklusjon:
Ut fra det man vet om mekanismen bak sammehengen mellom angioødem og ACE-hemmere er det lite sannsynlig at angioødem er en mulig bivirkning av angiotensin II hemmere. Likevel har tilfeller vært rapportert og man lurer på om det kan være en klasseeffekt også av denne typen blodtrykkssenkende midler og kasusrapporter er interessante.
- Agostoni A, Cicardi M. Drug-induced angioødem without urticara. Drug Safety 2001;24(8):599-606
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 31.januar 2005.
- Irons BK, Kumar A. Valsarta-induced angioedema. The Annals of Pharmacotherapy 2003;(37):1024-27
- Martínez Alonso JC et al. Angioedema due to valsartan. Allergy 2003:58:367-369
- Frye CB, Pettigrew TJ. Angioedema and photsensitive rash induced by valsartan. Pharmacotherapy 1998;18(4):866-8