Vevstoksisitet ved ekstravasal injeksjon/infusjon av antibiotika

Fråga: Vakthavende lege ved medisinsk avdeling blir innimellom kontaktet fordi en infusjon har gått ekstravasalt og det er spørsmål om hvor vevstoksisk det aktuelle stoffet er. Informasjon om dette er lett å finne når det dreier seg om cytostatika, men ikke når det gjelder andre medikamenter (spørsmålet dreier seg ofte om antibiotika). Problemstillingen er sjelden eller aldri nevnt i Legemiddelhåndboka eller Felleskatalogen, og Giftinformasjonssentralen sier at de har lite greie på dette. Finnes informasjon om vevstoksisitet ved ekstravasal infusjon samlet noe sted, f.eks. søkbart på internett?

Svar: Ekstravasasjon av intravenøs væske til interstitielt vev kan til dels gi alvorlige skader med påfølgende funksjonelle sekveler og kosmetiske defekter. Ekstravasasjon kan gi skade på grunn av fysisk/kjemiske egenskaper ved den intravenøse væsken (pH, osmolalitet), farmakologiske egenskaper, konsentrasjon av legemidler i den intravenøse væsken (eks. vasokonstriksjon og iskemi ved bruk av sympatomimetika) og lokalirriterende/toksiske egenskaper (Cytotoksiske legemidler.) Ekstravasasjon kan også skyldes lokale anatomiske forhold og høyt infusjonstrykk. Man kan heller ikke se bort fra at gjentatt stikking med venekanyle kan gi lokale skader av vev(1).

Det finnes ingen oppslagsverk eller databaser som spesifikt ser på ekstravasasjon av injeksjoner/infusjoner. Trissels "Handbook of Injectable drugs" (2) og AHFS "Drug information" (3)er to bøker som ofte refereres til når det er kommentert skade av ekstravasasjon. For oppslagsverk generelt gjelder det at det kun nevnes ekstravasasjon hos de legemidler man har sett ekstravasasjon hos. På de andre legemidlene står det ingenting. Det trenger ikke bety at vevestoksisitet ved ekstravasasjon ikke kan forkomme, men bare at det ikke er beskrevet i litteraturen. Andre oppslagsverk som kan anbefales er boken "Legemidler til intravenøs injeksjon og infusjon"(4), den har en tabell over vevtoksiske og vevsirriterende legemidler. Boken er imidlertid fra 1997.

Av ikke-cytotoksiske legemidler til injeksjon som kan gi vevsødeleggelse ved ekstravasasjon er sympatomimetika, fenytoin og kalsiumklorid godt dokumentert(2,5-8). Angående spørsmålet om antibiotika og vevstoksisitet, er det tatt utgangspunkt i de mest brukte antibiotika til injeksjon ved St.Olavs Hospital(9). Vi har sett på 18 antibakterielle midler (ATC gruppe J01), samt 6 antifungale og antivirale midler (se tabell 1). Dokumentasjonen i den fullstendige preparatomtalen (SPC) (6) som finnes på Legemiddelverkets hjemmesider og "Handbook of injectable drugs" er brukt for hvert enkelt legemiddel. Generelt er det lite informasjon om konsekvensene ved ekstravasasjon av antibiotika og det beskrives ikke som noe stort problem(10,11).

For vankomycin, ganciklovir, ciprofloxacin, asyklovir, amfotericin B og doksysyklin er det godt dokumentert (1,3,5-7,12,) at legemidlene er vevstoksisk ved ekstravasasjon. Mekanismene bak vevstoksisiteten er lite kjent. For ganciklovir og asyklovir er vevstoksisiteten knyttet til høy pH i injeksjonsløsningen, og er konsentrasjonsavhengig(5).

Tabell 1

Vevstoksiske aciklovir amfotericin B ciprofloksacin doksysyklin ganciklovir vankomycin

Manglende dokumentasjon cefuroksim ampicillin metronidazol benzylpenicillin cefalotin cefotaksim ceftriakson dikloksacilin erytromycin

flukonazol foscarnet gentamycin imipenem klindamycin mecillinam meropenem tobramycin vorikonazol

Informasjonen som er beskrevet her baserer seg på voksne og kan ikke overføres direkte. Det er derfor tilrådelig å sjekke kilder for behandling av barn(13).

Hvert enkelt tilfelle av ekstravasasjon må vurderes hver for seg. Faktorer som påvirker eventuell vevskade er i tillegg til legemiddelets egenskap, pH, osmolaritet, infusjonshastighet og volum som har gått ekstravasalt. Smerte er ikke nødvendigvis en indikator på alvorlighetsgrad av vevsskade. I en kasus fikk en pasient kalsiumklorid ekstravasalt og uten at dette gav noen akutt smerte. Det ble ikke satt i gang noen spesielle strakstiltak og etter en uke var en alvorlig hudnekrose oppstått(8).

Mange legemidler gir svie og irritasjon på injeksjonsstedet, uten at dette vil bety at legemidlet er vevstoksisk ved ekstravasasjon. Et eksempel på dette er injeksjon av propofol som kan gi betydelig smerte ved intravenøs injeksjon, men som ikke gir vevsskade selv ved store mengder gitt ekstravasalt(8).


Konklusjon
Det er lite informasjon om skader ved ekstravasal injeksjon/infusjon av antibiotika. Det er noen antibiotika hvor dette kan oppstå; vankomycin, ganciklovir, ciprofloxacin, asyklovir og doksysyklin er alle dokumentert vevstoksisk
Det mangler også dokumentasjom på at legemidlene ikke gir skader, og derfor er det viktig at eventuelle ekstravasale skader med disse meldes, som en bivirkningsmelding til RELIS.
Det er ingen kilder som gir et klart svar på om hvor vekstoksisk et legemiddel gitt ekstravasalt er. Tidligere nevnte kilder gir informasjon om dokumentert vevstoksisitet, og anbefales brukt som oppslagsverk ved spørsmål angående injiserbare legemiddel.

Referenser:

1. RELIS database 2001; spm.nr. 1721, RELIS Vest (www.relis.no)
2. Trissel LA, editor. Handbook on Injectable Drugs 2003; 12th ed.
3. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 2004 ed.
4. Myhr K. Legemidler til intravenøs infusjon og injeksjon 1997; 3.utg.: 17-8.
5. Sweetman SC, editor. Martindale. The Complete Drug Reference 2005; 34th ed.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) (http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler)
7. Holm S, Notevarp JO. Administrering av legemidler 2001. 103,119
8. Schummer W, Schummer C, et al. Extravasation Injury in the Perioperative Setting. Anesth Analg 2005; 100:722-7
9. Salgsstatistikk for ATC gruppe J01 fra Sykehusapoteket i Trondheim for perioden 01.01.2005-01.06.2005.
10. Lege. Kirurgisk avdeling, St.Olavs Hospital, pers.medd. 16 Juni 2005
11. Sykepleiere. Kreft sengepost 1 og 2, St.Olavs Hospital, pers.medd. 16 Juni 2005
12. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 923.
13. Young TE, Mangum OB, editors. Noefax A manual of drugs used in neonatal care 1998; 11th ed.