Frågedatum: 2005-08-08

RELIS database 2005; id.nr. 1556, RELIS Midt-Norge

Biotilgjengelighet av fenoksymetylpenicillin ved samtidig inntak av mat

Fråga: Farmasøyt spør om det har kommet ny informasjon som tilsier at Apocillin® kan tas sammen med mat uten at det endrer biotilgjengeligheten til legemidlet. Det skal være gjort danske studier som viser dette. Er det grunn til å endre anbefalingene til pasienter som bruker Apocillin®?

Svar: Gjennomgang av litteratur
RELIS har tidligere utredet spørsmål om betydning av samtidig matinntak for absorpsjon av forskjellige typer antimikrobielle legemidler. Konklusjonene har vært at matens effekt på absorpsjonen av fenoksymetylpenicillin synes å være liten, men at serumkonsentrasjonen blir noe høyere dersom stoffet tas fastende. Dette tror man kan skyldes at matinntak øker syreproduksjonen og dermed øker den syrekatalyserte nedbrytninga av penicillinet, samtidig som absorpsjonen forsinkes. Slik blir penicillinet utsatt for syre over et lengre tidsrom, og kan brytes ned i større grad (1- 3). En annen teori er at penicillinet adsorberes til overflaten på matpartiklene (4).

I den norske godkjente preparatomtalen til Apocillin® står det at fenoksymetylpenicillin bør inntas på fastende mage eller minst 1/2 time før eller 2 timer etter mat for at pasienten skal få optimal absorpsjon (5). Mange anerkjente kilder angir at mat kan redusere biotilgjengeligheten til fenoksymetylpenicillin (4-7), og i Norge har det vært vanlig praksis å opplyse pasientene om dette. Norsk Legemiddelhåndbok angir at absorpsjonen av fenoksymetylpenicillin kan bli nedsatt ved samtidig matinntak, men at legemidlet likevel ofte bør tas sammen med litt mat og rikelig drikke på grunn av problemer med kvalme og brekninger når det tas på tom mage. Dette er særlig aktuelt hos barn, ikke minst fordi miksturene smaker vondt (8).

Den siste publiserte artikkelen om interaksjoner mellom legemidler og mat er en oversiktsartikkel fra 2002 basert på tidligere studier. En tabellarisk oversikt over legemidler med potensiell interaksjon med mat er presentert. Vi gjengir her hva som er skrevet for fenoksymetylpenicillin:

"Det er veldokumentert at inntak av mat, fiber eller melk reduserer biotilgjengeligheten av fenoksymetylpenicillin med 25-37 %, sannsynligvis på grunn av økt syrekatalysert nedbrytning i magesekken, men samtidig forårsaker mat forsinket absorpsjonshastighet. Siden fenoksymetylpenicillin normalt er betydelig overdosert, vil varigheten av den terapeutiske effekten være uforandret selv om man inntar mat samtidig. Gjeldende anbefaling om å ta legemidlet utenom måltid er derfor av liten klinisk betydning" (9).

Terapeutisk effekt
For at et legemiddel skal produsere klinisk respons må legemidlet nå effektiv konsentrasjon på virkestedet i et tilstrekkelig langt tidsrom (3). Man antar imidlertid at klinisk effekt for et legemiddel som oftest er direkte relatert til serumkonsentrasjonen, og dersom biotilgjengelighetenen reduseres kan det føre til terapisvikt. For antibiotika betyr dette at man må oppnå en konsentrasjon høyere enn minste mikrobeinhiberende konsentrasjon (MIC) for bakterien, det vil si den laveste konsentrasjonen som hemmer veksten av bakterien. Dersom absorpsjonen av penicillin forsinkes, kan en tenke seg at maksimal konsentrasjon (Cmax) nedsettes, og hvis denne er lavere enn MIC for den aktuelle bakterien, vil man kunne få redusert effekt (10). Det samme skjer dersom legemidlet har kort halveringstid og doseringsintervallene blir for lange (9).

Effekten av betalaktamantibiotika er avhengig av hvor lang tid serumkonsentrasjonen ligger over MIC. Hvor stor del av tidsintervallet serumkonsentrasjonen må være over MIC er avhengig av pasientens immunstatus og hvor alvorlig infeksjonen er. Ved behandling av otitt og sinusitt bør man ha dekning i 40-50 % av doseringsintervallet for å gi maksimal effekt. Det vil si at fenoksymetylpenicillin må doseres i tilstrekkelig høye doser minimum tre ganger daglig (11). Det gjelder spesielt otitter, purulente sinusitter, pneumokokkpneumoni og infeksjoner med Haemophilus influenzae (5, 11- 14).

Ulike anbefalinger i ulike land
Den danske godkjente preparatomtalen til Rocilin® [fenoksymetylpenicillin] beskriver ingen interaksjon mellom inntak av mat og biotilgjengeligheten av preparatet (12). Den svenske preparatomtalen til Peceve® [fenoksymetylpenicillin] angir at tablettene bør tas på fastende mage, eller 1 time før eller 2 timer etter mat (13). Det er uklart hva som ligger til grunn for disse forskjellene. I Norge har det vært praksis å informere pasientene om å unngå inntak av mat sammen med preparatet, og dette er også anbefalingene i norsk litteratur (5, 8). I følge Statens Legemiddelverk er det ikke tilrådelig å gå ut med informasjon som avviker fra preparatets SPC, blant annet med hensyn til at pasienten vil finne at dette er i uoverenstemmelse med pakningsvedlegg (15).

Som nevnt er det kjent at risikoen for gastrointestinale bivirkninger reduseres dersom fenoksymetylpenicillin tas sammen med mat. Inntak av legemidlet i sammenheng med måltid kan dessuten gjøre det enklere for pasienten å huske å ta tablettene, og øke sjansen for at pasienten forblir compliant og fullfører kuren. Smaken på mikstur og dråper gjør det spesielt vanskelig for barn å ta legemidlene. Dette er hensyn som må veies opp i mot en risiko for lavere biotilgjengelighet.

Konklusjon
Det er uheldig at SPC, pakningsvedlegg og informasjon fra helsepersonell ikke samsvarer. Tilgjengelig litteratur dokumenterer at en interaksjon mellom penicilliner og mat i de aller fleste tilfeller ikke har klinisk betydning dersom dosen er tilstrekkelig høy og doseringsintervallet holdes på 6-8 timer. Dette er spesielt viktig ved alvorlige infeksjoner med lite følsomme bakterier og hos immunsupprimerte pasienter. Anbefalingene kan derfor variere avhengig av hvilken type infeksjon som behandles. På grunn av penicillinenes syrelabilitet vil biotilgjengeligheten være høyest om man tar legemidlet utenom måltid. I de tilfeller hvor man er bekymret for at pasienten vil ha problem med compliance, enten fordi man ikke husker å ta tabletten eller på grunn av kvalme og ubehag, kan det være hensiktsmessig å råde pasienten til å ta tabletten sammen med et lett måltid.

1. RELIS database 1999; spm.nr. 1224, RELIS Sør. (www.relis.no)
2. RELIS database 2004; spm.nr. 2240, RELIS Sør. (www.relis.no)
3. Winstanley PA, Orme M LÉ. The effects of food on drug bioavailability. Br J Clin Pharmac 1989; 28: 621- 28.
4. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 2001; 10th ed.: 1196.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Apocillin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 15.januar 2000).
6. Klasco RK (Ed): Penicillin V (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (8.august 2005).
7. Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference 2005; 34th ed.: 242.
8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004; 608.
9. Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs 2002; 62 (10):1481-97.
10. Slørdal L, Spigset O. Grunnleggende farmakokinetikk- absorpsjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125 (7): 886-7.
11. Odenholt I, Cars O et al. Penicillin V bör doseras tre gånger dagligen. Läkartidningen 2004; 41: 3192.
12. Lægemiddelstyrelsen. Produktreumé (SPC) Rocilin. http://www.produktresume.dk/docushare/dscbi/ds.py/GetRepr/File-20784/html. Sist endret 7.februar 2005.
13. Läkemedelsverket. Produktresumé (SPC). Peceve. http://www.mpa.se/spc_pil/pdf/humspc/Peceve%201g%20film-coated%20tabl.pdf. Sist endret 27.juni 2003.
14. Drugline database (Sverige) 1990; spm.nr. 07407.
15. Forsker. Statens Legemiddelverk, pers.medd. 15.august 2005.