Frågedatum: 2005-08-23

RELIS database 2005; id.nr. 1569, RELIS Midt-Norge

Lungeinfiltrat av amiodaron, Cordarone®

Fråga: En pasient har fått infiltrat i begge lunger etter behandling med Cordarone®. Behandles nå med steroider. Lungespesialist har kontaktet sykehusfarmasøyt for å få informasjon om behandling, dose av steroider og prognose for pasienten.

Svar: Lungetoksistet av amiodaron (Cordarone®) er en alvorlig bivirkning som kan være fatal for pasienten. De vanligste former for lungeskader er interstitiell alveolitt, men også pneumonitt og oblitirerende bronkiolitt er beskrevet. Det samme er fibrotiske lesjoner, ikke kardielle pulmonære ødemer, plevra effusjon, akutt respirasjonsproblem, akutt plevrittisk brystsmerte og ARDS (1). Ved døgndoser høyere enn 400 mg har man registrert at lungetoksisitet oppstår hos 10 - 17 % av pasientene som behandles med amiodaron. Om døgndosen er 400 mg eller mindre synes risikoen for lungetoksisitet å være redusert til 1,6 % (2,3). Mortalitetsraten er ca 9 % i gruppen som har brukt amiodaron og fått lungebivirkning sammenliknet med 0,5 % blant alle som bruker amiodaron (1,3). WHO Drug Information beskriver lungetoksisitet som en potensielt fatal bivirkning som har resultert i død i ca 10 % av tilfellene, eller resultert i manifest sykdom hos 10 - 17 % av pasienter. Dette er pasienter som har brukt døgndoser rundt 400 mg. Hos langt flere pasienter har man diagnostisert unormal diffusjonskapasitet (3). Bivirkningen ser derfor ut til å være doseavhengig, men det er publisert kasusrapporter som tilsier at leger også må være oppmerksom på lungebivirkninger hos pasienter som behandles med daglige doser på så lite som 200 mg (4). Ved døgndoser på 600 mg kan symptomene oppstå bare etter 8 til 14 dagers behandling (2).

Risikoen for å få bivirkningen er størst hos pasienter over 40 år som har lungesykdom fra før. Pasienter som samtidig har vært behandlet med høye konsentrasjoner av oksygen kan ha økt risiko. Bivirkningen kan oppstå 1 uke til 3 år etter oppstart av legemidlet, men også lang tid etter seponering på grunn av amiodarons og metabolittenes lange halveringstid (ca 20 - 100 dager) (2). Det er likevel grunnlag for å tro at forekomsten av bivirkninger øker med behandlingens varighet (1,2).

Den klassiske behandlingen synes å være å seponere amiodaron og starte steroidbehandling selv om effekten av steroider i slike tilfeller har vært omdiskutert (2). Doseringsanbefaling for steroider ved lungetoksisitet av amiodaron har vært vanskelig å finne. I Norsk Legemiddelhåndbok er steroidbehandling av fibroserende alveolitt beskrevet. Der anbefales terapiforsøk med minst 30 mg prednisolon per døgn i ca. 6 uker før man tar stilling til doseendring som normalt vil være reduksjon av dosen. Ved raskt progredierende forløp kan høye doser glukokortikoider være aktuelt (5).

Bivirkningen er noen ganger reversibel om man seponerer amiodaron. Forbedring av kliniske symptomer kan komme innen kort tid, to til fire uker, mens man har påvist fortsatte forandringer på røntgen 3 - 18 måneder etter seponering. Det finnes rapporter på pasienter som har blitt bedre både med og uten steroidbehandling. I andre tilfeller har symptomene forverret seg og endt med fatal utgang for pasienten, til tross for steroidbehandling. Noen har blitt bedre etter dosereduksjon av amiodaron og har kunnet fortsette med behandlingen selv uten bruk av steroider. Kontinuerlig terapi med amiodaron og bruk av steroider er også beskrevet i litteraturen (2).

Vi refererer til to tilfeller hvor pasienter ble behandlet for lungetoksisitet etter amiodaronbehandling med kortikosteroider. Det ene tilfellet var en 46 år gammel mann som hadde tatt 200 mg daglig i fire måneder før pasienten begynte å klage over dyspné, røntgen avslørte en retikulær skygge i nedre del av høyre lunge. Amiodarone ble seponert og kortikosteroider ble gitt èn måned før man så klinisk bedring (6). Det andre tilfellet var en 53 år gammel mann som ble behandlet med amiodaron 600 mg daglig i starten og senere 200 mg daglig. Etter ni dagers behandling fikk pasienten dyspné og uproduktiv hoste samtidig med bilateral, pulmonær infiltrasjon og plevra effusjon. Amiodaron behandlingen ble stoppet og kortikosteroider startet. Infiltratene og plevra effusjon ble borte etter 10 dagers behandling (7). Vi har ingen opplysninger om hvilke steroiddoser som ble brukt i disse tilfellene.

RELIS har bestilt to oversiktsartikler, den ene omhandler amiodaron og lungetoksisitet. Ut fra sammendraget ser det ut til at artikkelen omhandler pasienter som har vært behandlet med amiodaron, diagnose av lungetoksisitet og måter å kontrollere bivirkningen på (8). Om artikkelen tilfører noe nytt i forbindelse med behandling vil den bli ettersendt. Det samme gjelder en oversiktsartikkel som omhandler interstitiell lungesykdom indusert av legemidler og stråling (9).

Konklusjon
Lungetoksiske bivirkninger av amiodaron er alvorlige og kan være fatale for pasienten. Selv om bivirkningen beskrives å være doseavhengig, er det rapportert tilfeller som har oppstått selv etter relativt lave døgndoser og etter bare noen dagers behandling. Den klassiske behandlingen er seponering av legemidlet og behandling med kortikosteroider. Vi har ikke funnet litteratur som dokumenterer et spesifikt behandlingsregime i slike tilfeller, men kasusrapporter der pasientene synes å ha hatt effekt av kortikosteroider. Det synes likevel som om nytten av slik behandling er usikker.

Prinsipp for dosering av kortikosteroider ved lungetoksiske bivirkninger av amiodarone. Tilleggsinformasjon gitt 7.9.2005:
Tilstrekkelig startdose, for eksempel 0,75 til 1 mg/kg prednisolon, som bør vedlikeholdes inntil man har sett klinisk og radiografisk respons, hvis ikke bør dosen økes. Nedtrapping bør foregå langsomt og pasienten må monitoreres nøye for å oppdage eventuelle tilbakefall. Forfatterne av artikkelen estimerer varigheten av behandlingen til seks måneder eller oftere ett år. Noen pasienter kan også måtte få langtidssteroidbehandling og må kontrolleres for steroidbivirkninger. Noen få pasienter får varig sekvele eller at sykdommen progredierer. Mortaliteten er betydelig, mellom 21% og 33 %, blant pasientene som innlegges i sykehus (8).

1. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's side effects of drugs 2000; 14th ed.: 538.
2. Klasco RK (Ed): Amiodarone (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (25.august 2005).
3. WHO Drug Information 2005; 19(1); 26
4. Michael C et al. Pulmonary toxicity in patients receiving low-dose amiodaron. Chest 2003; Vol 123 (2): 646-51.
5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004, 349.
6. Asaumi Y et al. A case of amiodarone-induced pulmonary toxicity sucessfully treated with corticosteroid therapy. Respiration & Circulation 2003 (Abstract); Vol 51(10): 1061-65.
7. Dittmann C et al. Reversible, amiodarone-induced pulmonary opacities after acute myocardial infarction and ventricular fibrillation. Tagliche Praxis 2005 (Abstract); 46(2):231-38.
8. Camus P et al. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med. 2004 (Abstract); 25(1):65-75
9. Camus P et al. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration 2004 (Abstract); 71:301-26.