Frågedatum: 2005-10-11

RELIS database 2005; id.nr. 1718, RELIS Midt-Norge

Alternativ behandling til guanetidin?

Fråga: Ismelin (R) [guanetidin] brukes i kompleks regional sympatikusblokade i CRPS (complex regional pain syndrome). Det er for tiden igjen, i følge grossist, problemer med å skaffe guanetidin, og det ønskes derfor informasjon om hvilke land som har guanetidin registrert. Det ønskes også informasjon om hvilke legemidler man bruker som alternativ til guanetidin i resten av verden.

Svar: RELIS har tidligere i år blitt spurt om et tilgjengelig alternativ til Ismelin (R) [guanetidin] og da ble det ikke funnet et tilgjengelig synonympreparat, men kombinasjonspreparater i andre legemiddelformer; øyedråper og et tablett preparat (1). Liste over de preparater som ble funnet i utlandet er vedlagt. Preparater merket med FM er ikke tilgjengelige (2). Novartis ble kontaktet for å få opplysninger om deres registrerte preparat i Storbritannia. Det ble opplyst at firmaet hadde solgt produksjons og salgsrettighetene til Waymade Healthcare plc. Firmaet ble kontaktet via e-post og telefon, men etter 10 dager er det fremdeles ingen respons. Vi velger derfor å avslutte denne delen av saken.

Komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS) kategoriseres i type I og type II. The Concensus Conference of the International Association for Study of Pain definerer type I som et posttraumatisk syndrom med spontan smerte som ikke er relatert til en enkelt nerve og hvor det er et misforhold med den egentlige hendelse. Type II er et smertesyndrom som kan starte etter en nerveskade, men ikke er avgrenset av den skadede nerve (3). Tilstanden rammer vanligvis armene eller leggene, men kan ramme andre deler av kroppen (4). CRPS type I erstatter den gamle termen refleks sympatikus dystrofi (RSD).

Guanetidin er en adrenerg blokker som gir effekt på det perifere nervesystemet ved å hemme den presynaptiske frigjørelsen og dermed reopptaket av noradrenalin fra de post-ganglionære sympatiske nerveender (5). I Norsk legemiddelhåndbok står indikasjonen nevropatiske smerter (sympatikusblokade) (6). Guanetidin brukes i behandlingen av CRPS og indikasjonen er godkjent i USA. Selv om kliniske studier så langt ikke har vist overbevisende effekt, kan det synes som om enkelte pasienter har nytte av denne behandlingen. Smertebehandling er ofte noe man må forsøke seg frem med (7).

I litteraturen er det oftest CRPS type I som beskrives. Flere forskjellige sympatikusblokadeterapier er utprøvd og beskrevet for CRPS type I (RSD) i oversiktsartikler (3, 8, 9). Seks randomiserte placebokontrollerte studier ble funnet i disse oversiktsartikler. I den ene studien ble klonidin, en sentralt virkende adrenerg blokker, gitt epiduralt i doser på enten 700 mikrogram eller 300 mikrogram og begge doser ga en signifikant smertelindring sammenlignet med placebo. I de andre fem studiene evaluerte man intravenøs fentolamin, fenylefrin, reserpin, guanetidin, droperidol og ketanserin. Ingen av studiene fant signifikante forskjeller i behandlingen sammenlignet med placebo. En studie fant smertelindring med ketanserin, men denne studien har metodologiske svakheter. To randomiserte aktivt kontrollerte crossoverstudier er beskrevet i oversiktsartiklene. I en studie med 0,5 % lidokain med eller uten tilsetning av 1,5 mg/kg bretylium, ga begge kombinasjoner signifikant smertelindring sammenlignet med baseline. En annen studie sammenlignet guanetidin med 0,5 % lidokain, men i denne ble det ikke funnet forskjeller mellom behandlingene (3, 8).

En artikkel som ikke er inkludert i oversiktsartiklene sammenligner blokade med intravenøs guanetidin og placebo for CRPS type I i hånden. Den konkluderer med at det ikke er noen fordeler ved bruk av blokade med guanetidin sammenlignet med placebo CRPS type I i hånden (5).

I en av oversiktsartiklene som vurderer den samlede effekten av sympatikusblokadestudier hevdes det at det er motstridende resultater i de studier som finnes og at den beste studien viser en 9 % korttids smertelindring (9). De to andre oversiktsartiklene konkluderer med at det er begrenset dokumentasjon på effekten av sympatikusblokade ved behandlingen av CRPS type 1 og en av disse oversiktsartikkel nevner kalsiumregulerende legemidler og mosjon som en mer lovende behandling (3, 8).

Det er funnet flere studier som beskriver bruken av kalsiumregulerende legemidler og bisfosfonater i behandlingen av CRPS type 1. Rasjonalet bak bruk av denne legemiddelgruppen er blant annet inaktivering av osteoklastisk aktivitet på cellenivå samt bisfosfonaters antinociceptive egenskaper i forskjellige ben- og leddforstyrrelser (11).

En placebokontrollert studie vurderte effekten av klodronsyre 300 mg gitt i 10 dager og fant en signifikant smertelindring sammenlignet med placebo. To artikler beskriver nasal bruk av kalsitonin, den ene med signifikant smertelindring sammenlignet med placebo, mens den andre studien ikke fant noen forskjell fra placebo (3). En studie viser at infusjon av pamidronat 60 mg gir smertelindring og funksjonsbedring målt etter 3 måneder og sammenlignet med placebo. Studien er begrenset i antall pasienter som var inkludert og man observerte intervariasjoner i pasientpopulasjonen, slik at det anbefales at større studier gjøres for å bekrefte resultatet før det implementeres som standard terapi (10). En annen studie så på effekten av 40 mg alendronat én gang daglig sammenlignet med placebo hos pasienter med CRPS type I i underekstremitetene. Det ble konkludert med at alendronat var effektiv sammenlignet med placebo og at det bør vurderes ved CRPS type 1 i underekstremitetene (11).

En oversiktsartikkel om bisfosfonaters rolle i CRPS type I tar for seg studier frem til 2003 og konkluderer med at det er vanskelig å si om bisfosfonater har en rolle i behandlingen av CRPS type I siden så få studier er gjort, men ved svikt i annen behandling (her nevnes annen behandling som kalsitonin injeksjoner) kan bifosfonater prøves (12).

Konklusjon
På det nåværende tidspunkt finnes ingen studier av farmakoterapeutisk blokade for behandling av CRPS type I som har vist en overbevisende effekt. Behandling med guanetidin er ikke den eneste farmakoterapeutiske behandlingsmulighet for CRPS type I, og guanetidin er en av de medikamenter som er dårligst dokumentert ved denne lidelsen. Et alternativt preparat kan være det sentralt virkende klonidin gitt epiduralt og en alternativ behandlingsform kan være med bisfosfonater. Det anbefales at man vurderer hver enkelt pasient og stadiet av sykdommen. Ved bruk av blokade som behandling anbefales det å bruke andre medikamenter enn guanetidin, ettersom det gjentatte ganger har vært leveringssvikt av dette uregistrerte preparatet.

1. RELIS database 2005; spm.nr. 1467, RELIS Midt Norge. (www.relis.no).
2. Klasco RK (Ed): Guanethidien (Drug Consult). DRUGDEX® Tradenamelist(electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (17. oktober 2005).
3. Forouzanfar T, Köke AJA et al. Treatment of complex regionl pain syndrome type I. Eur J Pain 2002; 6: 105-122.
4. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (28. oktober 2005).
5. Livingstone JA, Atkins RM. Intravenous regional guanethidine blockade in the treatment of post-traumatic complex regional pain syndrome type I (algodystrophy) of the hand. J bone joint surg 2002; 84-B (3): 380-6.
6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (17. oktober 2005).
7. RELIS database 2002; spm.nr. 46, RELIS Øst. (www.relis.no)
8. Harden RN. Pharmacotherapy of complex regional pain syndrome. Literature review. Am J Phys Med Rehabil 2005; 84: 17-28.
9. Quisel A, Gill JM et al. Complex regional pain syndrome: Which treatments show promise? J Fam Pract 2005; 54 (7): 599-603
10. Robinson JN, Sandom J et al. Efficacy of pamidronate in complex regional pain syndrome type I. Pain Med. 2004;5(3):276-80.
11. Manicourt D-H, Brasseur J-P et al. Role of alendronate in therapy for posttraumatic complex regional pain syndrome type I of the lower extremity. Arthritis Rheum 2004; 50 (11): 3690-7
12. Chauvineau V, Codine P. Quelle est la place bisphosphonates dans le traitement de l'algodystrophie sympathique réflexe? Analyse critiqu de la littérature. Ann Readapt Med Phys 2005; 48(3): 150-7