Frågedatum: 2005-10-18

RELIS database 2005; id.nr. 1738, RELIS Midt-Norge

Er det stor risiko for ekstrapyramidale bivirkninger hos mor ved behandling med metoklopramid under graviditet?

Fråga: Det er kjent at Afipran® [metoklopramid] er lite dokumentert i forhold til hyperemesis gravidarum, men preparatet brukes mye i praksis og klinikk tilsier god effekt, ofte også der man ikke får god effekt av andre mildere antiemetika som antihistaminer og lignende. I den danske obstetrikkveilederen referer de til en studie som omtaler ekstrapyramidale bivirkninger og metoklopramid, og på bakgrunn av denne angir de at risikoen for ekstrapyramidale permanente bivirkninger hos mor er så omfattende at de ikke anbefaler metoklopramid til gravide. Hvor stor risiko er dette for den gravide? Er det grunn til å unngå bruk av metoklopramid hos alle og spesielt hos unge personer som har økt risiko for permanent skade av de ekstrapyramidale banene? Finnes det andre alternativer som er bedre enn metoklopramid?

Svar: RELIS har tidligere sett på bruk av kvalmestillende legemidler til kvinner med hyperemesis gravidarum (1), og en artikkel om kvalme og brekninger under svangerskap er publisert i Tidsskrift for den norske lægeforening i 2004 (2). På bakgrunn av en Cochrane oversikt (3) konkluderes det med at antiemetika har dårlig dokumentert effekt ved tilstanden når det sammenlignes med placebo, men det påpekes at bedring ved bruk av placebo er høy (1). Enkelte stoffer med dopaminreseptorblokkerende egenskaper har gitt opphav til neurologiske forstyrrelser hos det nyfødte barnet etter bruk av høye doser i siste trimester, og i prinsipp gjelder dette trolig alle stoffer med slike egenskaper (1, 4).

Ekstrapyramidale bivirkninger
I følge den godkjente preparatomtalen til metoklopramid er bivirkningene ved bruk av legemidlet doseavhengige, men ekstrapyramidale symptomer som dystonier er oppgitt å være vanlige (>1/100), reversible bivirkninger av preparatet, særlig hos barn. Tardive dyskinesier er mindre vanlig (>1/100, <1/1000) ved bruk av metoklopramid (4). En annen kilde oppgir at dystoniske reaksjoner skjer hos omtrent én prosent av pasientene (5). En tidligere RELIS- utredning angir at insidensen av ekstrapyramidale bivirkninger er omtrent én av 500 ved doser i størrelsesorden 30-40 mg/dag (5) Ekstrapyramidale symptomer er mer vanlig hos kvinner enn menn, og mer vanlig hos barn enn voksne (5, 7-8). Det er også sett at pasienter i slekt med andre pasienter som har opplevd ekstrapyramidale bivirkninger er utsatt for slike bivirkninger (5).

I følge en ny oversiktsartikkel som tar for seg legemiddelinduserte bevegelsesforstyrrelser hos barn og voksne kan man dele denne typen bivirkninger inn i tre ulike grupper; de som opptrer akutt, de som vedvarer så lenge man administrerer legemidlet som forårsaker bivirkningen og de som vedvarer eller opptrer etter seponering av legemidlet (9). Det er funnet flere kasuistikker på akutt dystoni ved bruk av metoklopramid hos gravide kvinner (7, 10). I kasuistikkene forsvant pasientenes symptomer etter seponering av legemidlet, og behandling med fenobarbital (10) eller et benzodiazepin (7) førte til rask og fullstendig bedring. Alle de typiske neuroleptika, inkludert metoklopramid, kan forårsake parkinsonisme, som er en type bivirkning som vanligvis vedvarer så lenge man bruker legemidlet. Akatisi faller innenfor samme kategori, og risikoen øker med legemiddeldose og rask doseøkning (9). Utvikling av tardive dyskinesier opptrer vanligvis etter lengre tids behandling (5, 9). Barn ser ut til å være spesielt utsatt for dyskinesier etter brå seponering av dopaminantagonister, og det har vært rapportert om seponeringsdyskinesier i barn født av mor som har brukt en dopaminantagonist under svangerskapet. Selv om dyskinesier kan vedvare vil de som oftest forsvinne spontant, og fravær av CNS lidelser og korttidsbruk av legemidlet er forbundet med bedre respons på seponering (9).

Den antiemetiske effekten av metoklopramid er antatt å være en direkte hemmende effekt på kjemoreseptor-triggersonen og brekningssenteret på grunn av dopaminreseptorblokaden (4, 8). Akutte dystone reaksjoner antas å være forårsaket av en D2-reseptorblokade. Østrogenindusert oppregulering av D2-reseptorene kan forklare at kvinner er mer utsatt for disse bivirkningene, men årsaken kan også være at det er flere kvinner enn menn som bruker metoklopramid. Antall D2-reseptorer reduseres med økende alder, og dette forklarer sansynligvis hvorfor tilstanden oppstår hyppigst blant de yngste (8). RELIS har ikke funnet informasjon som tyder på at gravide skal være spesielt utsatt for ekstrapyramidale bivirkninger ved bruk av metoklopramid.

Valg av antiemetika ved hyperemesis gravidarum
I følge Norsk Legemiddelhåndbok er førstegenerasjons antihistaminer som cyklizin, klorcyklizin, meklozin og prometazin førstevalg ved kvalme hos gravide. Disse legemidlene har vært studert forholdsvis grundig epidemiologisk uten at teratogen effekt har blitt påvist. Meklozin er det legemidlet som har vært mest brukt. Hvis antihistaminer ikke har tilstrekkelig effekt er antipsykotika som perfenazin, proklorperazin og klorpromazin angitt som andrevalg. Disse legemidlene er så sterkt sederende at de bare bør brukes ved innleggelse (11). For beskrivelse av bruk av de ulike kvalmestillende legemidlene under graviditet henviser vi til RELIS´ utredning fra 2004 og artikkelen i Tidsskrift for den norske lægeforening (1, 2, vedlagt).

I en dansk obstetrikveileder for behandling av hyperemesis gravidarum konkluderer man med at metoklopramid ikke bør brukes til behandling av gravide på bakgrunn av alvorlige former for akutt dystoni, spesielt hos yngre (12). Artikkelen forfatterne baserer dette på omhandler kasuistikker av to gravide kvinner som fikk ekstrapyramidale bivirkninger etter bruk av metoklopramid. Den ene kvinnen ble behandlet med benzodiazepin og fikk seponert metoklopramid, mens den andre kvinnen ble kvitt symptomene ved seponering av legemidlet alene. Ingen av kvinnene fikk varige problemer, og graviditetene forløp ellers normalt (7, vedlagt).

Konklusjon
Akutt dystoni er en vanlig bivirkning av metoklopramid. Bivirkningen er doseavhengig, kvinner er mer utsatt enn menn, og yngre har større risiko enn eldre. Pasienter med skader i sentralnervesystemet er mer utsatt enn andre, og det er antydet at arv kan spille inn. Akutte dystonier kan være skremmende og påføre mor betydelig belastning, men de er reversible. Etter lengre tids bruk av neuroleptika kan det oppstå mer langvarige dyskinesier som kan vedvare også etter seponering. Graviditet er ingen kontraindikasjon for bruk av metoklopramid, og det er ikke funnet at gravide har spesielt høy risiko for slike bivirkninger. Andre legemidler som antihistaminer har bedre dokumentert effekt ved hyperemesis gravidarum og bør være førstevalg.

1. RELIS database 2004; spm.nr. 657, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Nesheim BI, Vikanes Å. Kvalme og brekninger under svangerskap. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124 (7): 941-2.
3. Jewell D, Young G. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy (Cochrane review). in: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & sons, Ltd.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Afipran®. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 28. januar 2000).
5. Klasco RK (Ed): Metoclopramide (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (25. oktober 2005).
6. RELIS database 2003; spm.nr. 279, RELIS Øst. (www.relis.no)
7. Kaae BE, Christophersen B et al. Metoclopramid og ekstrapyramidale bivirkninger. Månedsskr prakt Lægegern 2000; 78: 63-7.
8. Hagen EM, Farbu E et al. Akutt dystoni ved behandling med metoklopramid (Afipran). Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121 (18): 2162-3.
9. Rodnitzky RL. Drug-induced movement disorders in children and adolescents. Expert Opin Drug Saf. 2005; 4(1): 91-102.
10. Poortinga E, Rosenthal D et al. Metoclopramide-induced aktahisia during the second trimester of a 37-year-old woman`s first pregnancy. Psycosomatics 2001; 42 (2): 153-6.
11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004; 437-8.
12. Dansk Selskab for obstetrik og gynækologi. Hyperemesis gravidarum, guideline. http://www.dsog.dk/files/hyperemesis.htm (24. oktober 2005).