Frågedatum: 2005-10-11

RELIS database 2005; id.nr. 1745, RELIS Midt-Norge

Escitalopram versus citalopram.

Fråga: Finnes det dokumentasjon på at Cipralex (R) [escitalopram] har fordeler fremfor Cipramil (R) [citalopram]?

Svar: Citalopram er en racemisk blanding av R- og S-enantiomerene i forholdet 1:1. Escitalopram er den enantiomeren av citalopram der strukturen av de gruppene som er bundet til det kirale karbon er arrangert med klokken, S-enantiomeren. Enantiomerer deler fysiske og kjemiske egenskaper, men kan ha forskjellige effekter hos mennesket (1).

Ved søk i de medisinske databasene PubMed og Embase er det funnet en rekke artikler om escitalopram og citalopram, noen er originalstudier og noen oversiktsartikler. Alle studier som vi har funnet er gjennomført, sponset eller publisert av produsenten og samarbeidspartnere. Oversiktsartiklene er også i hovedsak skrevet av produsenten, men det er funnet uavhengige forfattere av oversiktsartikler og legemiddelmyndighetsanbefalinger.

I en oversiktsartikkel sponset av produsenten (2) konkluderes det med at escitalopram er effektiv ved behandlingen av depresjon og viser signifikante fordeler i forhold til citalopram. Denne konklusjon trekkes ut i fra forskjellige studier: En studie hvor escitalopram i to forskjellige doser, 10 mg daglig og 20 mg daglig ble sammenlignet med placebo og citalopram 40 mg daglig. Det ble ikke funnet forskjeller i effekten av de to aktive behandlingene, escitalopram og citalopram. Det kommenteres at escitalopram 10 mg daglig er like effektiv som citalopram 40 mg daglig og at det derfor kan tyde på at R-enantiomeren kan ha en hemmende effekt i den kirale racemat citalopram (2, 3). En annen studie sammenligner escitalopram mot placebo og også her brukes citalopram som aktiv kontroll. Her bekreftes resultatet fra den første studien. I tillegg trekker man en konklusjon ut fra sekundære variable om at responstid og grad av remisjon er bedre for escitalopram enn citalopram (2, 4). Det vil si at man sammenligner escitalopram og citalopram selv om studien egentlig ikke er designet til å påvise forskjeller mellom de to aktive behandlingene. En tredje studie som ikke er publisert men hvor oversiktsartikkelen har hentet data fra produsenten brukes til å bekrefte konklusjonen om at escitalopram er mer effektiv enn citalopram (2). Siden denne studien ikke er publisert er det ikke mulig for oss å vurdere kvaliteten på den. Man kan imidlertid undres over at en så tilsynelatende positiv studie ikke er publisert. Til sist refereres det til en studie som på daværende tidspunkt bare var blitt presentert som poster (2).

Den siste studien har nå blitt publisert og viser ingen forskjeller på den primære målevariable, nemlig grad av effekt. På de sekundære variablene, responstid og grad av remisjon, viste escitalopram signifikant bedre resultat ved uke 8, men ikke ved uke 24. Artikkelen bryter ned dataene og ser på en enkelt gruppe moderat depressive pasienter og konkluderer her med at escitalopram er mer effektiv enn citalopram (5). Det brukes ord som "trender mot signifikans" og "trender i escitaloprams favør" og heretter konkluderes det med at escitalopram er mer effektiv enn citalopram. Konklusjonen fra oversiktsstudien (2) er altså trukket ut fra studier som ikke primært sammenligner escitalopram med citalopram (3, 4), og ut fra resultater på sekundære variable i undergrupper i studiene (5) og ikke minst fra upubliserte studier.

I en annen studie fra produsenten konkluderes det med at escitalopram har vist bedre effekt på modeller for depresjon enn citalopram i dyreeksperimenter, fortrinnsvis i rotter (6). Slike resultater kan ikke overføres direkte til mennesker. Men data ekstrapoleres likevel med begrunnelsen at de to enantiomerene har forskjellig clearance hos mennesker. I tillegg sies det at escitalopram er et mer potent legemiddel og dermed også må ha bedre effekt. Tilslutt trekker man inn blant annet ovennevnte oversiktsartikkel (2) og konkluderer ut fra den at escitalopram har signifikant bedre effekt enn citalopram (6).

Den nyeste originalstudien er også støttet økonomisk av produsenten og er en studie hvor målet var å vise bedre effekt av escitalopram i forhold til citalopram (7). Man bruker her MADRS (Montgomery and Åsberg depression rating scale) for å måle effekten. Flere gjennomførte studien med escitalopram enn med citalopram, men det er ikke statistisk signifikant forskjell på graden av frafall verken på grunn av manglende effekt eller på grunn av bivirkninger. I effektanalysen fås en gjennomsnittlig forskjell på 2,1 poeng med 95% konfidensintervall på 0,01-4,21 (7). 95% konfidensintervall ligger således nær opp til 0, og det er et åpent spørsmål om den påviste forskjellen kan ses på som klinisk signifikant selv om p-verdien er mindre enn 0,05.

I oversiktsartiklene fra de uavhengige forfattere og legemiddelmyndighetene konkluderes det med at både escitalopram og citalopram har effekt mot depresjon. De uavhengige forfatterne har innhentet data fra produsenten men alle etterlyser detaljer i studiene og påpeker flere svakheter som varighet av studiene, inklusjons- og eksklusjonskriterier, bruk av statistikk og annet. Det konkluderes med at produsentens påstander ikke er veldokumenterte, og at det trengs større studier av lang varighet for å trekke en sikker konklusjon om eventuelle forskjeller i effekten. De påpeker videre at påstander og konklusjoner som er trukket fra produsentens studier bygger på post-hoc analyser av undergrupper i populasjonene og sekundære variabler (1, 8 -10).

Kostnadseffektivitetsstudier fra Norge, Belgia og Storbritannia utført av produsenten og samarbeidspartnere, samt en oversiktsartikkel der også tall fra Finland og Sverige er inkludert er også vurdert. I de tre artiklene fra produsenten brukes konklusjonen fra de produsentavhengige studiene angående klinisk effekt, det vil si at man tar utgangspunkt i at escitalopram har signifikant bedre effekt enn citalopram i behandlingen av depresjon. Det konkluderes videre med at escitalopram er et mer kostnadseffektivt legemiddel enn citalopram, fluoksetin og venlafaksin i Norge, enn citalopram og venlafaksin i Belgia og enn citalopram i Storbritannia (11-13). Den uavhengige artikkelen bruker også samme utgangspunkt, nemlig konklusjonen fra produsentens studier. Men denne artikkelen tilføyer at escitalopram kun vil være mer kostnadseffektivt enn citalopram hvis man antar at bare originalpreparatet vil finnes på markedet fremover (14). Som kjent er citalopram nå utsatt for generisk konkurranse og prisene er lavere enn da den norske studien (11) ble gjennomført.

Konklusjon
Tilgjengelige studier viser at både escitalopram og citalopram har effekt på depresjon. Ingen studier har per dags dato klart vist at escitalopram har signifikant bedre effekt enn citalopram. Det er spekulert i om R-enantiomeren kan ha en hemmende effekt på S-citalopram i citalopram ut fra resultater som viser at responstiden for citalopram sammenlignet med placebo og escitalopram sammenlignet med placebo er numerisk lengre. I tillegg kan man sette spørsmålstegn ved de kostnadseffektivitetsanalysene som er gjort, da grunnlaget bygger på det utgangspunkt at escitalopram er mer effektiv enn citalopram i behandlingen av depresjon. I dag er dessuten citalopram-preparatene billigere enn da den norske farmakoøkonomiske studien ble utført.

1. Wengel SP, Bruke WJ. Escitalopram: What does it have to offer?Primary Psychiatry 2003; 10 (1): 67-70.
2. Auquier P, Robitail S et al. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: A meta analysis. Int J Psych Clin Pract 2003; 7: 259-68.
3. Burke WJ, Gergel I. Fixed-dose Trial of the singel isomer SSRI escitalopram in the depresses outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63 (4): 331-5.
4. Lepola UM, Loft H et al. Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 211-7.
5. Colonna L, Andersen HF et al. A randomized, double-blind, 24-week study of escitalopram (10 mg/day) versus citalopram (20 mg/day) in primary care patients with major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2005; 21 (10): 1659-68.
6. Sánchez C, Bøgesø KP et al Escitalopram versus citalopram: The surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004; 174: 163-76.
7. Moore N, Verdoux H et al. Prospective, multicentre randomized double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 131-7.
8. Svensson S, Mansfield PR. Escitalopram: Superior to citalopram or a chiral chimera. Psycother Psycosom 2004; 73: 10-16
9. Institutt for Rationel Farmakoterapi. Cipralex (escitalopram). www.irf.dk (Sist endret: 21. august 2003).
10. Läkemedelsverket. Läkemedelsmonografi (SPC) Cipralex (escitalopram]. http://www.mpa.se/mono (Sist endret: 17. april 2002).
11. François C, Toumi M et al. A pharmacoeconomic evaluation of escitalopram, a new selective serotonin reuptake inhibitor. Eur J Health Econom 2003; 4: 12-19.
12. Demyttenaere K, Hemels MEH et al. A cost-effectivness modell of escitalopram, citalopram and venlafaxine as first-line treatment for major depressive disorder in Belgium. Clin Ther 2005; 27 (1): 111-24.
13. Wade AG, Toumi I et al. A pharmacoeconomic evaluation of escitalopram versus citalopram in the treatment of servere depression in the United Kingdom. Clin Ther 2005; 27 (4): 486-96.
14. Croom KF, Plosker GL. Spotlight on the pharmacoeconomics of escitalopram in depression. CNS drugs 2004; 18 (7): 469-73.