Frågedatum: 2006-03-23

RELIS database 2006; id.nr. 1924, RELIS Midt-Norge

Kan bruk av probiotika forverre diaré hos allerede syke pasienter?

Fråga: Lege anbefaler reisende å bruke Idoform og lignende preparater for å unngå turistdiaré. I situasjoner der de får diaré, for eksempel på grunn av tarmpatogener, anbefales pasientene å seponere Idoform fordi legen har hørt at slik bruk av probiotika kan forverre en diarétilstand. Finnes det noen dokumentasjon på at diaré kan forverres ved bruk av probiotika?

Svar: Probiotika Probiotika er definert som peroralt tilskudd av levende mikroorganismer tilhørende den naturlige flora med lav eller ingen patogenitet, som skal ha gunstige effekter for brukerens helse og velvære. Begrepet brukes om en rekke ulike produkter som inneholder sopper, melkesyreproduserende bakterier eller blandinger av disse (1). Idoform inneholder Enterococcus faecium og Bifidobacterium longum, som er melkesyrebakterier. I følge den danske preparatomtalen til produktet er det et middel til forebygging og behandling av mild diaré for eksempel i forbindelse med reiser og mageinfeksjoner (2). Enterococci er blant de vanligste bakteriene i munn/svelg og tykktarmen, mens bifidobakteriene representerer størstedelen av tykktarmens bakterieflora (3).

Rasjonalet for bruk av probiotika for å forebygge eller behandle diaré er at mikroorganismene virker mot tarmpatogener ved å konkurrere om tilgjengelige næringsstoffer og bindingssteder, senke tarminnholdets pH, produsere bakteriociner og øke den spesifikke og uspesifikke immunresponsen (4). Hvilke av disse mekanismene som dominerer er ukjent, og det er sannsynlig at flere mekanismer er ansvarlige for effekten av probiotika. Mekanismen er trolig også forskjellig fra en mikroorganisme til en annen (5).

Turistdiaré
Turistdiaré er definert som en akutt, ikke-inflammatorisk tarminfeksjon med tre løse avføringer i løpet av 24 timer og minst ett av følgende symptomer; feber, kvalme, brekninger, magesmerter, tenesmer (smertefull trang til avføring) eller blodig avføring. Sykdommen er selvbegrensende, og skyldes vanligvis fekalt kontaminert mat og vann. Risikoen for å utvikle turistdiaré er avhengig av hvilket geografisk område man reiser til, hvilke hygieniske tiltak man tar og individuelle faktorer (6). Risikoen for å få turistdiaré ved reise varierer fra 20-80 % avhengig av destinasjon. Risikoen er størst i Latinamerika, Asia og Afrika (7). Små barn har høyere risiko for alvorlig og langvarig infeksjon (6), og personer som er immunsupprimerte eller har høyere pH enn normalt i magen (for eksempel pasienter som bruker H2-antagonister eller protonpumpehemmere, gravide kvinner) er mer mottakelige for turistdiaré (6, 8). I den senere tid har man også funnet at enkelte er genetisk disponert for å utvikle turistdiaré ved reiser (8).

Enterotoksisk Escherichia coli (E.coli, ETEC) forårsaker omtrent 40 % av tilfellene med turistdiaré, mens Shigella, Salmonella og Campylobacter hver utgjør 5-10 % av tilfellene (6). Totalt er bakterier årsaken til 80-90 % av tilfellene med turistdiaré, mens virus og parasitter står for resten (7).

Forebygging av turistdiaré
Det viktigste tiltaket for å forebygge turistdiaré er å unngå "usikre" mat- og drikkevarer. Dogmet har vært "boil it, cook it, peel it or forget it". Forholdsregler man bør ta er å drikke vann fra flaske eller koke vannet før det drikkes, ikke spise rå fisk og kjøtt, kalde sauser, rå grønnsaker, uskrellet frukt eller drikke ikke-pasteurisert melk (6). Det viser seg imidlertid at mange reisende finner det vanskelig å overholde diettrestriksjoner (9). Forebyggende behandling med antibiotika anbefales ikke, med mindre det dreier seg om høyrisikopasienter (6-8).

I følge flere kilder finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon på profylaktisk effekt av probiotika mot turistdiaré til at det rutinemessig kan anbefales som profylaktisk behandling (6-9). I en oversiktsartikkel hevdes det at Lactobacillus GG i studier har vist 11,8-47 % beskyttelse mot diaré, mens Enterococcus faecium ikke har dokumentert effekt. Saccharomyces boulardii har vist statistisk signifikant profylaktisk effekt på turistdiaré, men den kliniske effekten er bare moderat (10).

Probiotika til behandling av turistdiaré
En Cochrane oversiktsartikkel fra 2003 konkluderte med at probiotika tilsynelatende er et godt tilskudd til rehydrering i behandlingen av akutt, infeksiøs diaré hos voksne og barn, men at mer forskning trengs for å undersøke spesifikke probiotiske regimer i spesifikke pasientgrupper (11). I et dansk sammendrag av oversiktsartikkelen konkluderes det med at probiotika ikke kan anbefales ved infeksiøs diaré på bakgrunn av Cochrane-artikkelen (4). Det var betydelig grad av heterogenitet mellom studiene når det gjaldt inklusjonskriterier, probiotisk agens og endepunkt i artikkelen (11).

I følge Norsk elektronisk legehåndbok har ulike bakterie- og soppkulturer ingen dokumentert effekt ved behandling av turistdiaré (6). Dette hevdes også i flere oversiktsartikler fra 2005 (9, 12). Melkesyrebakterien Lactobacillus karakteriseres i en artikkel som minimalt effektiv ved bruk av doser på én milliard bakterier to ganger daglig (12). Det hevdes flere steder i litteraturen at det trolig er forskjeller mellom de ulike bakteriene i effekt og bivirkninger ved ulike indikasjoner hos forskjellige populasjoner (5, 9). De studiene som er gjort er ofte små og av dårlig metodologisk kvalitet, og store dobbeltblindede, placebokontrollerte, randomiserte, kliniske studier og epidemiologiske studier mangler (1, 9-11, 15). Det er betraktelig heterogenitet mellom studiene som er gjort med hensyn til hvilke kombinasjoner av mikroorganismer, doser og behandlingsintervaller som er brukt, indikasjoner og hvilke populasjoner studiene er gjort på. Dette gjør det vanskelig å trekke sikre konklusjoner om effekten av produktene (5, 7-9, 11). Kvaliteten på produktene er ikke underlagt den samme kontroll som legemidler og kan variere både med hensyn til innhold i forhold til deklarerte mengder mikroorganismer, og forurensning med patogener eller andre skadelige stoffer.

Bivirkninger av probiotika
Vi har ikke funnet informasjon om forverring av diaré hos pasienter som har brukt probiotika profylaktisk mot diaré, utviklet diaré og fortsatt å bruke probiotika. I slike tilfeller vil det være vanskelig, for ikke å si umulig, å skille symptomer på turistdiaré fra eventuell diaré eller forverring av diaré som skyldes probiotika.

De fleste anser probiotika for å være trygt, og bakteriene er ikke kjent for å være patogene. Man kan imidlertid ikke utelukke at de kan indusere metabolske aktiviteter som er skadelige for verten. I store mengder kan mikroorganismene forårsake diaré og intestinale sår, spesielt via dekonjugering og dehydroksylering av gallesalter. I en studie fant man at i pasienter med ileostomi som tok Lactobacillus acidophillus og Bifidobacterium sp. kunne bakteriene konjugere primære gallesalter til frie sekundære gallesalter. Noen bakterier (som lactobacilli og bifidobacteria) kan også bidra til nedgradering av slimhinnen (5). Det finnes få rapporter om bivirkninger av probiotika, og dette skyldes antakelig at disse bivirkningene lett forveksles med symptomer på grunnsykdommen. For å undersøke bivirkninger av probiotika kreves det at man gjennomfører større randomiserte, dobbelblindede, placebokontrollerte kliniske studier av god kvalitet.

Det finnes en teoretisk risiko for infeksjon ved bruk av probiotika. Bakterier kan ved translokasjon passere fra gastrointestinaltraktus over i blodet, og dette er en stor årsak til alvorlige infeksjoner hos immunsupprimerte, traumatiserte og post-kirurgiske pasienter (5). Det er rapportert om sjeldne tilfeller av bakteremi og endokarditt forårsaket av lactobacilli, bifidobacteria og andre melkesyrebakterier (5), og om fungemi etter bruk av Saccharomyces boulardii (13-14). I en artikkel fra 2005 rapporterte forfatterne om tre tilfeller av Saccharomyces boulardii-fungemi på en intensivavdeling i løpet av 15 dager. Ved gjennomgang av journalene til alle 41 pasienter som hadde vært innlagt på avdelingen i perioden fant man at felles for de tre tilfellene var at de var behandlet med Saccharomyces boulardii-probiotika, mens bare to av de resterende 41 pasientene var det. Forfatterne foretok deretter en grundig gjennomgang av litteraturen, der de til sammen fant 60 tilfeller av Saccharomyces boulardii-infeksjon. I 26 av tilfellene hadde pasientene brukt probiotika, og totalt 17 av de 60 pasientene døde. I de fleste tilfellene kunne dødsfallene imidlertid ikke tilskrives fungemien alene. Bare tre av pasientene som utviklet fungemi var i utgangspunktet friske (to pasienter som påførte seg selv fungemi for å rømme fra fengsel, og en pasient som hadde inntatt store mengder ølgjær som kosttilskudd) (14). Hos pasienter med nedsatt immunforsvar kan man tenke seg at tilførsel av bakterier som i utgangspunktet ikke er patogene, kan forårsake opportunistiske infeksjoner.

Når det gjelder Enterococcus faecium er denne mer involvert i kliniske infeksjoner, og det har vært uttrykt bekymring for vancomycin-resistente stammer (5). Enhver mikrobe introdusert inn i verten representerer et mulig transportmiddel for overføring av genetisk materiale, inkludert virulensfaktorer og gener for antibiotikaresistens (15). Dette kan etter hvert føre til resistensutvikling og vanskeliggjøre behandling med antibiotia hos pasienter med turistdiaré.

Konklusjon
Vi har etter litteratursøk ikke funnet informasjon som tilsier at fortsatt bruk av probiotika ved utvikling av turistdiaré kan forverre diaréen hos disse pasientene. Teoretisk kan probiotika forårsake diaré og/eller infeksjoner som kan forårsake diaré og mer alvorlige symptomer. Det er grunn til å tro at man bør være spesielt forsiktig ved behandling av barn og immunsupprimerte pasienter. Med tanke på at turistdiaré er selvbegrenset, og den begrensede dokumentasjonen av probiotika både på profylakse mot og behandling av turistdiaré, er det etter det vi kan vurdere i dag ingen grunn til rutinemessig å anbefale bruk av probiotika mot turistdiaré.

1. RELIS database 2006; spm.nr. 3608, RELIS Vest. (www.relis.no)
2. Lægemiddelstyrelsen. Produktresumé (SPC) Idoform. http://www.produktresume.dk/ (Sist endret: 17. mai 2004).
3. RELIS database 2004; spm.nr. 1174, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
4. Dahl EE, Nielsen OH. Probiotika til behandling av infektiøs diaré. Ugeskr Læger 2005; 167 (16): 1725-8.
5. Marteau P, Shanahan F. Basic aspects and pharmacology of probiotics: an overview of pharmacokinetics, mechanisms of action and side-effects. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17 (5): 725-40.
6. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (4. april 2006).
7. Larsen CS, Black FT. Rejsediare. Ugeskr Læger 2005; 167 (43): 4068-72.
8. Yates J. Traveler's diarrhea. Am Fam Phys 2005; 71 (11): 2095-100.
9. Ericsson CD. Nonantimicrobial agents in the prevention and treatment of traveler's diarrhea. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl): S557-63.
10. Sullivan Å, Nord CE. Probiotics and gastrointestinal diseases. J Intern Med 2005; 257: 78-92.
11. Allen SJ, Okoko B et al. Probiotics for treating infectious diarrhoea (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; Issue 4. Art. No.: CD003048.pub2. (20. oktober 2003).
12. DuPont HL. Traveler's diarrhea: antimicrobial therapy and chemoprevention. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2 (4): 191-8.
13. Lestin F, Pertschy A et al. Fungämie nach oraler Gabe von <i>Saccharomyces boulardii</i> bei einem multimorbiden Patienten. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128; 2531-3.
14. Muñoz P, Bouza E et al. <i>Saccharomyces cerevisiae</i> Fungemia: An emerging infectious disease. Clin Infect Dis 2005; 40: 1625-34.
15. Barrett JF. Potential risk of probiotic usage. Expert Opin. Drug Saf 2006; 5 (1): 3-4.