Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


T-maks for paracetamol med og uten natriumhydrogenkarbonat.



Fråga: Jeg lurer på hvorfor det er forskjell i T-maks (tiden det tar før maks plasmakonsentrasjon er oppnådd) på paracetamol brusetabletter og paracetamol i "Zapp-formulering" (Panodil Zapp)? I de godkjente norske preparatomtalene (SPC'ene) til de ulike tablettene står det at brusetablettene har T-maks = 30-60 min og at Zapp har T-maks = 25-30 min (i denne SPC'en står det at vanlige tabletter har T-maks etter 55-120 min). Får man denne forskjellen fordi Zapp inneholder natriumhydrogenkarbonat, som løses i magesekken, og da øker pH i ventrikkelen slik at man får raskere tømming av ventrikkelen og dermed kortere passasjetid i GI-traktus? En brusetablett inneholder også natriumhydrogenkarbonat, men vil dannelsen av CO2-gass i vannglasset (som forsvinner ut av løsningen) kunne forårsake at mindre natriumhydrogenkarbonat når ventrikkelen og dermed i mindre grad påvirker pH i ventrikkelen? ...og dermed får paracetamol fra denne formuleringen lengre passasjetid i GI-traktus og lengre T-maks?

Svar: Institut for rationel farmakoterapi i Danmark vurderte Panodil Zapp da det ble lansert i 2001 og konkluderte da med: "Effekten af Panodil Zapp er den samme som oppnås med andre paracetamolpreparater, dog inntrer effekten muligens litt hurtigere. Panodil Zapp kan ikke umiddelbart anbefales. Det er dyrere enn alle andre paracetamolpreparater, og terapeutisk tilfører det ikke noe nytt" (1).

Det foreligger noen få farmakokinetikkstudier på paracetamoltabletter med natriumhydrogenkarbonat eller kalsiumkarbonat sammenlignet med paracetamoltabletter uten dette, men ikke sammenlignet med brusetabletter) (2-5). Studiene er svært små (12-15 personer) og resultatene har store standardavvik og variasjonskoeffisienter (opp mot 100%), slik at det det er vanskelig å trekke sikre konklusjoner fra resultatene i dem. Produsenten har selv publisert studier der de ikke fant forskjeller mellom konvensjonelle paracetamoltabletter ved tilsats av kalsiumkarbonat, men en raskere absorpsjon ved tilsats av natriumhydrogenkarbonat. Forøvrig synes formuleringene å være bioekvivalente (2-4).

En annen studie hvor produsenten har deltatt finner også raskere absorpsjon for paracetamol med natriumhydrogenkarbonat, og postulerer at raskere tømming av magesekken er av størst betydning ved inntak på fastende mage, og at hurtigere disintegrasjon av tabletten er av størst betydning ved samtidig inntak av mat (3). En britisk studiegruppe har i to studier også vist at absorpsjonen av paracetamol med natriumhydrogenkarbonat er raskere, men understreker at formuleringene ellers er å betrakte som bioekvivalente (4, 5).

Alle disse studiene (2-5) antyder at følgende tre faktorer kan være av betydning for forskjellen i absorpsjonshastighet:
1) Raskere tømming av magesekken (spesielt på fastende mage)
2) Raskere disintegrasjon av tabletten (spesielt ved samtidig matinntak)
3) Høyere pH i magesekken av tilført natriumhydrogenkarbonat
1) er en sannsynlig forklaring, 2) er muligens av noe betydning ved samtidig matinntak (men vil ikke være av betydning ved sammenligning med brusetabletter), mens 3) trolig er av liten eller ingen betydning også i følge produsenten av Panodil Zapp (2, 3).

I SPC for de ulike formuleringene står opplysninger om absorsjon som nevnt i spørsmålet, men produsenten oppgir selv at tiden til T-maks for Panodil tabletter er 30-60 minutter, akkurat som for brusetablettene, slik at "presiseringen" av 55 minutter på tom mage og 120 minutter sammen med matinntak i SPC for Panodil Zapp vanskelig kan leses som noe annet enn et forsøk på å gjøre absorpsjonsforskjellen viktigere enn den er (6). Det vil også være større individuelle forskjeller i tid til T-maks enn at den kan angis nøyaktig i minutter, men bør dekkes av et intervall som for paracetamol trolig er omkring en halv time i normalbefolkningen. Man vil ved tilstrekkelig dosering også oppleve effekt av paracetamol tidligere enn T-maks, slik at dette punktet i tid ikke må tolkes som identisk med innsettende effekt.

Vi har ikke kunnet finne noen sammenlignende studier mellom paracetamol tabletter med natriumhydrogenkarbonat og paracetamol brusetabletter. Eventuelle forskjeller mellom disse to formuleringene er trolig ikke større (muligens mindre) enn mellom paracetamol tabletter med og uten natriumhydrogenkarbonat. Forskjellene mellom de ulike formuleringene er trolig så små at de kun er av akademisk interesse og den terapeutiske betydningen av disse forskjellene er trolig liten eller ingen. Statistisk signifikant er ikke alltid klinisk relevant.

Konklusjon
Paracetamol tabletter med natriumhydrogenkarbonat viser i små farmakokinetikkstudier noe raskere absorpsjon og noe raskere tømming av magesekken (spesielt på fastende mage) enn konvensjonelle tabletter. Det foreligger ikke sammenlignende studier mellom paracetamol tabletter med natriumhydrogenkarbonat og paracetamol brusetabletter. I andre henseende enn absorpsjonshastighet er paracetamol tabletter med natriumhydrogenkarbonat bioekvivalent med konvensjonelle tabletter og brusetabletter, og den terapeutiske betydningen av disse forskjellene er trolig liten eller ingen.

Referenser:
  1. Institut for rationel farmakoterapi. Panodil Zapp (paracetamol). http://www.irf.dk/dk/praeparatnyt/arkiv/panodil_zapp_paracetamol_02.htm (Oppdatert 10. januar 2001).
  2. Grattan T, Hickman R et al. A five way crossover human volunteer study to compare the pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of two commercially available paracetamol tablets and three development tablets containing paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium carbonate. Eur J Pharm Biopharm 2000; 49(3): 225-9.
  3. Kelly K, O'Mahony B et al. Comparison of the rates of disintegration, gastric emptying, and drug absorption following administration of a new and a conventional paracetamol formulation, using gamma scintigraphy. Pharm Res 2003; 20(10): 1668-73.
  4. Rostami-Hodjegan A, Shiran MR et al. A new rapidly absorbed paracetamol tablet containing sodium bicarbonate. I. A four-way crossover study to compare the concentration-time profile of paracetamol from the new paracetamol/sodium bicarbonate tablet and a conventional paracetamol tablet in fed and fasted volunteers (abstract). Drug Dev Ind Pharm 2002; 28(5): 523-31.
  5. Rostami-Hodjegan A, Shiran MR et al. A new rapidly absorbed paracetamol tablet containing sodium bicarbonate. II. Dissolution studies and in vitro/in vivo correlation (abstract). Drug Dev Ind Pharm 2002; 28(5): 533-43.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Panodil(R), Panodil Zapp(R), Panodil(R) brusetabletter. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler.