Frågedatum: 20.04.2006

RELIS database ; id.nr. 1943, RELIS Midt-Norge

Infliksimab og tromboserisiko

Fråga: Mann, cirka 50 år, har karsykdom og psoriasis artritt. Han har brukt infliksimab (Remicade) i omtrent seks måneder. Pasienten utviklet trombe, og fikk satt inn stent. Hvilken dokumentasjon finnes på bruk av infliksimab og tromboserisiko? Bør infliksimab seponeres eller kan han fortsatt få det?

Svar: RELIS har tidligere svart på spørsmål om infliksimab kan gi økt risiko for trombose. Det ble kommentert at det finnes rapporter på trombose mistenkt assosiert med bruk av infliksimab, men at årsakssammenhengen ikke er klar, og at trombose ikke er omtalt i den godkjente preparatomtalen til legemidlet (1). Preparatomtalen til infliksimab er oppdatert siden RELIS ga dette svaret. Tromboflebitt er angitt som en mindre vanlig (<1/1000, >1/100) bivirkning av infliksimab (2).<br><br>Ved søk i WHOs bivirkningsdatabase fant vi flere rapporter på tromboembolisme og ulike tromboser ved bruk av infliksimab (3). Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene.*<br><br>Vi har funnet flere kasusrapporter på utvikling av ulike typer trombose etter bruk av infliksimab (4-7). En 31 år gammel kvinne med Crohns sykdom fikk omfattende dyp venetrombose i underarmen etter en alvorlig reaksjon på en infliksimabinfusjon. Andre gang kvinnen fikk infliksimab utviklet hun en moderat infliksimabinfusjonsreaksjon (IIR) med takykardi og hypertensjon en halv time etter infusjonen. Etter den tredje infusjonen utviklet hun alvorlig IIR, og infusjonen ble stoppet. Morgenen etter hadde hun smerter og opphovning av underarmen og hånda på samme side som infliksimabinfusjonen hadde blitt satt. Ultralyd viste omfattende dyp venetrombose i alle de store venene i underarmen. Etter behandling med lavmolekylært heparin og warfarin forsvant trombene. Resultater fra blodprøver viste at trombocytter, CRP og homocysteinnivåene var forhøyet. Forfatterne tror at kvinnens symptomer skyldes hypersensitivitet for infliksimab, men både den inflammatoriske tarmsykdommen og hyperhomocysteinemi kan ha bidratt til utviklingen av trombose (4). <br><br>I en annen kasusrapport beskriver forfatterne en 45 år gammel kvinne som utviklet venetrombose på netthinnen etter å ha brukt infliksimab mot Crohns sykdom. Pasienten fikk 340 mg infliksimab tre ganger med to ukers mellomrom, deretter i to-månedersintervaller. Etter den tredje dosen opplevde kvinnen visuelle forandringer uten smerter eller hodepine. Undersøkelse viste forgrenet veneokklusjon i netthinnen på det ene øyet. Verken antinukleære antistoffer, antikardiolipin antistoffer, protein C eller S, antitrombin III aktivitet, faktor V Leiden mutasjon, lipidnivåer, homocysteinnivåer eller protrombinmutasjoner kunne forklare årsaken til trombosen (5).<br><br>En 31 år gammel mann med ankyloserende spondylitt utviklet cerebral tromboflebitt etter bruk av infliksimab. Man fant ingen klar årsak til tromboflebitten. I rapporten refererer forfatterne til 24 rapporter på perifere tromboser etter behandling med infliksimab. Det hevdes at TNF-alfa har prokoagulerende aktivitet via interleukin-6 (IL-6), og det virker derfor paradoksalt at TNF-alfa-antistoffer skal ha prokoagulerende potensiale. Forfatterne mener den eksakte sammenhengen mellom infliksimab og tromboser fortsatt er uklar, og at årsaken til at flere pasienter har utviklet trombose antakelig er multifaktoriell (6).<br><br>En 72 år gammel kvinne utviklet venetrombose ved et katetersete for hemodialyse noen dager etter sin tredje infusjon med infliksimab. Hudbiopsi viste omfattende trombose av små arterier uten tegn på vaskulitt. I blodprøver fant man veldig høye antikardiolipin IgM antistoffer (100 U, normalt <9U) og noe forhøyede antikardiolipin IgG antistoffer (17 U, normalt <14 U). Protein C og S og antitrombin III var normale. Infliksimabbehandlingen ble avsluttet, men utfallet for kvinnen er ukjent (7).<br><br><B>Konklusjon</B><br>Det finnes en del kasusrapporter på utvikling av trombose etter bruk av infliksimab. I mange av tilfellene har pasientene hatt andre risikofaktorer for utvikling av trombose, og årsaken til trombene kan ha vært multifaktoriell. Hos denne pasienten kan karsykdom ha vært medvirkende årsak til trombose. På bakgrunn av dette er det vanskelig å gi klare råd med hensyn til videre bruk av infliksimab hos denne pasienten. De positive effektene ved infliksimabbehandling må veies opp mot eventuell risiko for nye tilfeller av tromber. <br><br>*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

1. RELIS database 2005; spm.nr. 1451, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remicade. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 29. september 2005).
3. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 20. april 2006.
4. Ryan BM, Romberg M et al. Extensive forearm deep venous thrombosis following a severe infliximab infusion reaction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 941-2.
5. Puli SR, Benage DD et al. Retinal vein thrombosis after infliximab (Remicade) treatment for Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98 (4): 939-40.
6. Grange L, Nissen MJ et al. Infliximab-induced cerebral thrombophlebitis. Rheumatology 2005; 44: 260-1.
7. Yee, AM, Pochapin MB. Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-alfa therapy. Ann Intern Med 2001; 135 (1); 27-31.