Frågedatum: 2006-06-22

RELIS database 2006; id.nr. 2006, RELIS Midt-Norge

Mifepriston- fosterskadelighet ved mislykket abort

Fråga: Kvinne har tatt mifepriston (Mifegyne) for å gjennomføre abort. Dette mislyktes, og legen lurer nå på om det er forsvarlig å fortsette svangerskapet. Hvor uheldig er denne behandlingen for fosteret?

Svar: RELIS har tidligere svart på spørsmål om fosterskadelighet ved bruk av mifepriston og mislykket medisinsk abort (1). Konklusjonen i denne utredningen var at det foreligger for lite dokumentasjon til å fastslå om mifepriston er teratogent. Det er beskrevet en rekke kasuistikker med eksponering for mifepriston som ikke har blitt etterfulgt av abort. En kvinne fikk 600 mg mifepriston ved 5. uke etter befruktning, men valgte ikke å fortsette termineringen. Ved ultralyd i uke 17 ble uttalte misdannelser observert, bestående av fraværende fostervannsekk, mage, galleblære, og urinveier. Graviditeten ble terminert i uke 18. Fosteret var 190 g og hadde misdannelser som sirenomelia: sammensmeltede ben med en enslig krøket fot med sju tær, ingen eksterne genitalia, anal eller urinrørsåpning, og mangel på indre reproduksjonsorganer og nyrer. Andre anomaliteter var hypoplastiske lunger, leppe- og ganespalte. Man antar at sirenomelia dateres tilbake til 3. uke, og i dette tilfellet før eksponering for mifepriston. Induksjon av leppe- og ganespalte skjer omtrent ved 36. dag etter befruktningen og kan være en konsekvens av legemiddeleksponeringen.

En kvinne ble i 6. uke (etter siste mens) behandlet med 400 mg mifepriston, men bestemte seg så for å fortsette svangerskapet. Hun fødte en frisk gutt på 3030 g ved 41. gestasjonsuke. Tre andre normale nyfødte er beskrevet etter in utero eksponering for mifepriston. Alle tre deltok i en klinisk studie hvor mødrene valgte å fortsette svangerskapet etter behandling med mifepriston ved henholdsvis 8., 8. og 9. gestasjonsuke. Den siste pasienten kastet opp 1,5 timer etter administrering, og rapporterte å se minst én delvis fordøyd tablett. Forløsning skjedde henholdsvis ved uke 40 (4150 g gutt), 39 uker (3930 g gutt), og 41 uker (3585 g pike). Alle barna var normalt utviklet ved henholdsvis 15., 9. og 6. måned (1).

I et brev fra produsenten av Mifegyne beskrives 71 kasuistikker hvor medikamentell terminering av svangerskapet var mislykket. I 21 av tilfellene var mifepriston brukt alene, og i resten ble i tillegg en prostaglandinanalog gitt. I åtte av kasuistikkene ble misdannelser hos fosteret eller barnet rapportert, i ett av disse tilfellene var kun mifepriston (400 mg) gitt. I resten ble prostaglandinganalogen gemeprost gitt i tillegg til mifepriston (200-600 mg). Legemidlene ble gitt 6-9 uker etter befruktning. Forfatterne påpeker i en oversiktsartikkel at det ikke er mulig å avgjøre om de rapporterte anomalitetene er tilfeldige eller ikke. Den tilsynelatende risikoen bør ses i sammenheng med graden av spontane misdannelser og ikke levedyktige foster ved tidspunktet for medikamentell terminering. I følge forfatterne kan mifepristons effekt på uterin kontraktibilitet, når brukt sammen med et prostaglandin, indusere uterine kontraksjoner som kan forklare noen av de observerte effektene (1).

I det svenske fødselsregisteret finnes det fem barn født av mødre som har brukt mifepriston under graviditeten. Ingen misdannelser er registrert hos noen av disse. Kilden Janusinfo anbefaler likevel at abort fullføres med en annen metode dersom et abortforsøk i løpet av første trimester mislykkes, fordi man ikke kan se bort i fra muligheten for at mifepriston har skadet fosteret (2).

I oppslagsverket Drugs in pregnancy and lactation er det ikke kommet til nye kasuistikker om mislykket forsøk på abort med mifepriston etter at RELIS svarte på spørsmålet i 2004. Det kommenteres at mifepriston er vist å være teratogent i én dyreart (kanin), men ikke i to andre. Data er fortsatt for få til å konkludere med om mifepriston er teratogent. Kvinner bør i følge denne kilden informeres om risikoen for embryotoksisitet dersom graviditeten fortsetter etter bruk av mifepriston (3).

I et sammendrag av en artikkel fra 2006 refereres det til en studie der 607 bivirkningsrapporter på mifepriston rapportert til FDA ble gjennomgått for å undersøke mortalitet og morbiditet av mifepriston etter markedsføring. Blant hendelsene som var rapportert inn var det i 22 tilfeller dokumentert levedyktig foster i andre trimester. Ni av disse ble ikke fulgt opp, mens det i 13 av tilfellene ble dokumentert resultatet av svangerskapet. Av de 13 dokumenterte kasuistikkene ble tre diagnostisert med alvorlige misdannelser, noe som tilsvarer en misdannelsesrate på 23 %. Det kommenteres i sammendraget av artikkelen at det er store mangler i overvåkningen av mifepristons sikkerhet etter markedsføring (4). Spontanrapporteringssystemets svakheter er blant annet at ikke alle tilfeller vil bli rapportert, og at man kan få en skjev fordeling av typer bivirkninger som rapporteres. Denne misdannelsesraten kan derfor ikke generaliseres til å gjelde alle som har vært eksponert for mifepriston under svangerskapet.

I et sammendrag av en tysk artikkel fra 2000 oppgis det at det ser ut til å være en økt insidens av ekstremitetsdefekter og Möbius syndrom hos barn født etter mislykket abortforsøk med bruk av mifepriston og misoprostol, men at normal føtal utvikling også er mulig (5). Det går ikke frem av sammendraget om det er mifepriston eller misoprostol som mistenkes å være årsaken til disse misdannelsene. I en artikkel fra 1998 rapporteres det om 42 barn eksponert for misoprostol i første trimester. Sytten av disse hadde equinovarus med kranialnervedefekter. Ti hadde equinovarus som en del av mer omfattende artrogrypose med eller uten Möbus syndrom. Forfatterne mener dette kan skyldes uterine kontraksjoner indusert av misoprostol, og at dette fører til vaskulære forstyrrelser hos fosteret, inkludert hjernestamme-iskemi (6).

Ved søk i WHOs bivirkningsdatabase finner vi noen få rapporter på misdannelser av barn etter bruk av mifepriston i graviditeten. Ingen av diagnosene utmerker seg med hensyn til hyppighet av forekomst av misdannelsene (7). Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene.*

Konklusjon
Det foreligger fortsatt lite dokumentasjon på risiko for misdannelser hos barnet ved bruk av mifepriston under svangerskapet, og det er ikke mulig å dra sikre konklusjoner om teratogenitet og eventuell risiko (eller frekvens) ved bruk av mifepriston. Det er født både normale barn og barn med misdannelser av mødre som har brukt mifepriston under svangerskapet.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

1. RELIS database 2004; spm.nr. 675, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (22. juni 2006).
3. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 1080-4.
4. Gary MM, Harrison DJ. Analysis of severe adverse events related to the use of mifepristone as an abortifacient Abstract. Ann Pharmacother 2006; 40 (2): 191-7.
5. Pohls UG, Steck T et al. Fetal complications after failed pregnancy termination in the first trimester Abstract. Z Geburtshilfe Neonat 2000; 240 (4): 153-7.
6. Gonzalez CH, Marques-Dias et al. Congenital abnormalities in Brazilian children associated with misoprostol misuse in first trimester of pregnancy. Lancet 1998; 351 (30): 1624-7.
7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 22. juni 2006.