Frågedatum: 2006-06-28

RELIS database 2006; id.nr. 2020, RELIS Midt-Norge

Seksuelle bivirkninger og forskjeller mellom ulike antidepressiva

Fråga: En mannlig pasient har tidligere brukt paroksetin (Seroxat) og citalopram (Cipramil). På grunn av nedsatt seksuell lyst ble det byttet til escitalopram (Cipralex) 10 mg/dag. Pasienten har også hatt hjerte- og karsykdom og er hjerteoperert. Han har per i dag bra seksuell lyst og bra ereksjon, men ejakulasjonsforstyrrelse. Kan ejakulasjonsforstyrrelsen skyldes escitalopram og kan man oppnå noe ved å gå over til et annet antidepressivum?

Svar: SSRI og seksuelle bivirkninger
Ejakulasjonsforstyrrelse, impotens, nedsatt libido og anorgasme er i den norske godkjente preparatomtalen angitt som hyppige (1-10 %) bivirkninger av escitalopram (1), og slike bivirkninger er kjent for alle legemidlene i denne gruppen (2). Siden citalopram også inneholder escitalopram kan man undre seg over hvorfor pasienten opplever ulike seksuelle bivirkninger ved bruk av de to legemidlene.

RELIS har tidligere svart på spørsmål om selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og seksuelle bivirkninger. Seksuelle bivirkninger synes å ha sammenheng med disse midlenes serotonerge effekter, slik at høy selektivitet og spesifisitet kan gi høyere forekomst av seksuell dysfunksjon. Selektiv hemming av serotoninreopptak antas å resultere i en 5-HT2-reseptor-mediert reduksjon i noradrenalin- og dopaminaktivitet som er nødvendig for orgasme og ejakulasjon (2-4). Dessverre ser det i følge en artikkel ut til at pasientene ikke utvikler toleranse for disse bivirkningene (5).

I RELIS' forrige svar på dette spørsmålet heter det at forekomsten av seksuelle bivirkninger ved bruk av SSRI i mange tilfeller er høyere enn forventet ut fra kliniske studier foretatt før markedsføring, noe som kan ha sammenheng med lengre behandlingstid og økende interesse og oppmerksomhet rundt dette problemet. Tilsynelatende forskjeller i bivirkningsfrekvens kan være reelle, men kan også gjenspeile legemiddelforbruk/tid på markedet, forskjeller i doser, metoder for bivirkningsregistrering og -rapportering og behandlingens varighet i de forskjellige studiene (2).

Prevalens av seksuell dysfunksjon
Seksuell dysfunksjon er rapportert for alle typer antidepressiva (monoaminoksidasehemmere (MAOI), trisykliske antidepressiva (TCA), SSRI, serotonin-noradrenalin reopptakshemmere (SNRI)), og det er komplisert å vurdere hyppigheten av bivirkningen(e) på bakgrunn av hyppigheten av seksuell dysfunksjon hos deprimerte uten behandling. Forekomsten av seksuell dysfunksjon i befolkningen generelt er også svært vanskelig å anslå (2).

Sammenligning av ulike antidepressiva
I en stor tverrsnittstudie fra 2002 undersøkte man forekomsten av seksuell dysfunksjon blant 6297 pasienter som brukte antidepressiva mot depresjon. Det hevdes at fordelingen av pasienter som brukte de ulike antidepressiva var lik fordelingen i den generelle befolkningen. Forekomsten av seksuell dysfunksjon var lavest i gruppen som brukte bupropion, 22 % for vanlig bupropion (IR,"immediate release") og 25 % i gruppen med depotformuleringen (SR, "sustained release"). I gruppene som brukte paroksetin og mirtazapin fikk henholdsvis 43 % og 41 % seksuell dysfunksjon. Verdiene for venlafaksin (XR- "extended release", og vanlig), sertralin, citalopram, fluoksetin og nefazodon lå imellom disse verdiene. SSRI og venlafaksin XR var assosiert med høyere rater seksuell dysfunksjon enn bupropion SR og nefazodon. Med unntak av at pasienter som brukte fluoksetin hadde lavere prevalens av seksuell dysfunksjon sammenlignet med de som brukte paroksetin, var det ingen forskjeller mellom prevalensen i de ulike SSRI-gruppene. Forfatterne konkluderer med at forskjellene mellom SSRIene sannsynligvis ikke er klinisk relevante. Data for paroksetin, venlafaksin, sertralin, citalopram og nefadozon viste en trend mot doserelatert økning i seksuell dysfunksjon, men dette var ikke statistisk signifikant (6).

I en svensk artikkel fra 2005 hevdes det at insidensen av seksuelle bivirkninger er høyere hos pasienter som behandles med SSRI, venlafaksin og TCA enn hos de som bruker reboksetin og mirtazapin. Forfatterne hevder at mirtazapin og reboksetin er gode alternativer dersom pasientene utvikler seksuell dysfunksjon ved bruk av SSRI, og at det i flere studier er vist at mirtazapin har lavere forekomst av disse bivirkningene enn SSRI (7). Dette strider mot funnene fra tverrsnittstudien fra 2002 (6).

I en tverrsnittsstudie publisert i 2006 undersøkte man prevalensen av antidepressiva-indusert seksuell dysfunksjon i Storbritannia og Frankrike. Pasientene (N = 502) hadde enten brukt citalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin, venlafaksin eller andre SSRI/SNRI. Prevalensen av seksuell dysfunksjon som følge av behandling av antidepressiva ble funnet å være 39,2 % i Storbritannia og 26,6 % i Frankrike. Man fant ikke forskjeller mellom de ulike antidepressiva med hensyn på prevalens av seksuell dysfunksjon (8).

I flere studier oppgis det at ulike SSRIer har ulik selektivitet på reseptornivå (9-11). Det hevdes i to oversiktsartikler at paroksetin er det SSRI som oftest rapporteres å medføre seksuell dysfunksjon (9, 10). I en studie på 344 pasienter ble det funnet at paroksetin var assosiert med den største reduksjonen i libido, erektil dysfunksjon og forsinket orgasme, signifikant større risiko for anorgasmi enn fluoksetin og fluvoksamin (p<0,05) og høyere insidens av impotens enn fluoksetin, fluvoksamin og sertralin (p<0,05) (9, 10). Det hevdes at dette kan skyldes paroksetins antikolinerge profil (9). I den ene oversiktsartikkelen hevdes det at følgende SSRIer er rapportert å forårsake seksuell dysfunksjon (med avtagende frekvens): paroksetin, fluoksetin, citalopram, sertralin og fluvoksamin. Begge artiklene baserer disse vurderingene på den samme studien, men det er også i andre studier funnet at forsinket orgasme og ejakulasjon og impotens er rapportert signifikant oftere med paroksetin enn andre SSRIer (10).

Håndtering av seksuell dysfunksjon indusert av antidepressiva
RELIS har tidligere angitt følgende alternativer dersom pasienten opplever seksuelle bivirkninger av SSRI:
1) opprettholde dosen og vente på toleranseutvikling,
2) redusere dosen,
3) bytte preparat,
4) tilføre et nytt legemiddel som reduserer bivirkningene av det første preparatet (2).

I følge den svenske artikkelen om antidepressiva og seksuelle bivirkninger kan man bruke buspiron som tillegg til den antidepressive behandlingen for å redusere bivirkningene. Andre alternativer er å bytte til mirtazapin eller moklobemid, eller å legge mirtazapin eller reboksetin til den opprinnelige behandlingen med SSRI. Sist foreslår man "drug holiday", det vil si at man unngår å ta dosen med antidepressivum ett døgn før planlagt seksuell aktivitet (7). Dette er selvsagt vanskelig å beregne, og dersom det gjøres for ofte kan det få konsekvenser for pasientens effekt av legemidlet.

I 2004 ble det publisert en Cochrane-oversikt som tok for seg effekten av ulike måter å håndtere seksuell dysfunksjon indusert av antidepressiva på. Det ble inkludert 15 randomiserte kontrollerte studier med til sammen 904 pasienter. Ingen av studiene undersøkte effekten av psykologiske intervensjoner, mekaniske hjelpemidler eller endringer i legemiddelregimet som doserreduksjon eller "drug holidays". Den vanligste strategien var å legge til et nytt legemiddel. Legemidlene brukt var bupropion, mirtazapin, fosfodiesterasehemmere (sildenafil, tadalafil), andre legemidler som påvirker serotonerge, noradrenerge og dopaminsystemer (amantadin, buspiron, efedrin, granisetron, olanzapin, yohimbin) og naturmiddelet Ginkgo Biloba. I bare én studie endret man behandlingen, fra SSRI til nefazodon. Konklusjonen var at det er noe evidens for at menn med antidepressiva-indusert erektil dysfunksjon kan ha effekt av sildenafil. Det var uklart om tillegg av bupropion eller buspiron kan ha positive effekter, mens man ikke fant effekt av de andre alternativene (12).

Det er nylig publisert en ny artikkel om bruk av sildenafil i menn som hadde fått erektil dysfunksjon ved bruk av antidepressiva. Man fant at pasienter som fikk sildenafil rapporterte større bedring i erektil funksjon og seksuell tilfredsstillelse etter seks ukers bruk i forhold til de som fikk placebo (13).

Det er publisert studier (11) og kasuistikker (14) der man hos pasienter som har opplevd seksuell dysfunksjon indusert av fluoksetin (14) og SSRI/SNRI (11) har byttet til behandling med escitalopram. Bakgrunnen for dette er at det har vært hevdet at escitalopram har en bedre bivirkningsprofil enn andre SSRI og at man kan bruke lave doser for å få effekt. I en studie der man gjennomgikk 1000 medisinske journaler ved en psykiatrisk klinikk fant man 47 pasienter der behandlingen hadde blitt byttet fra andre SSRI/SNRI til escitalopram på grunn av seksuelle bivirkninger. Trettito av pasientene (68,1 %) hevdet å oppleve en liten eller markert bedring i sin seksuelle dysfunksjon etter bytte av behandling, og effekten blir i artikkelen antydet å være doseavhengig. Det var også en trend mot at menn hadde bedre respons på byttet enn kvinner, men resultatene var ikke statistisk signifikante (11).

Bupropion er vist å ha bedre seksuell tolerabilitetsprofil enn escitalopram i to randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier. Andelen pasienter med seksuell dysfunksjon var henholdsvis 13 % og 16 % for bupropion og 32 % og 30 % for escitalopram i de to studiene som inkluderte 276 pasienter i bupropiongruppen, 281 i escitalopramgruppen og 273 i placebogruppen (15). Effekten av bupropion som behandling av seksuell dysfunksjon er også undersøkt, enten som tilleggsmedikasjon ved bruk av andre antidepressiva, eller i stedet for andre antidepressiva. I en oversiktsartikkel fra 2005 hevdes det at det finnes noe bevis for at bupropion er et lovende behandlingsalternativ ved seksuell dysfunksjon, men doseringen er uklar, og større studier med flere studiedeltakere er nødvendig før dette kan fastslås (16). En nylig publisert oversiktsartikkel bekrefter at større velkontrollerte studier er nødvendig for å fastslå om bupropion kan redusere seksuelle bivirkninger forårsaket av SSRI (17). Bupropion (Zyban) er ikke godkjent til bruk ved indikasjon depresjon i Norge.

Konklusjon
Escitalopram kan gi bivirkninger av seksuell art, og disse bivirkningene synes å ha sammenheng med midlets serotonerge effekter. Andre SSRIer kan også gi denne typen bivirkninger, og det er enda uklart om det er klinisk signifikante forskjeller i forekomsten av denne typen bivirkninger mellom de ulike SSRIene. Ettersom pasienten ikke har hatt de samme symptomene tidligere, er det mulig at symptomene skyldes behandlingen med escitalopram. Det er vanskelig å forutse om pasienten skulle få redusert sine symptomer ved å bytte til andre antidepressiva.

Det er i litteraturen angitt en rekke strategier for å redusere de seksuelle bivirkningene som kan oppstå ved bruk av SSRI:
1) Opprettholde bruken av legemidlet og vente på toleranseutvikling for bivirkningen. Det er imidlertid usikkert om det er toleranseutvikling forbundet med disse bivirkningene.
2) Redusere dosen av legemidlet.
3) Bytte av antidepressivum, enten til et annet SSRI eller til mirtazapin eller bupropion, som muligens kan ha mindre risiko for utvikling av seksuelle bivirkninger. Ved et slikt bytte må man også ta hensyn til klinisk effekt og mulighet for endring i legemiddelinteraksjoner.
4) Legge til annet legemiddel for å redusere bivirkningene. Det finnes noe dokumentasjon på at bupropion eller sildenafil kan ha effekt på seksuell dysfunksjon. Det er uklart om sildenafil kan være til hjelp ved ejakulasjonsproblemer, det vil si ikke ta legemidlet, de dagene pasienten planlegger seksuell aktivitet.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cipralex. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 8. mai 2006).
2. RELIS database 2003; spm.nr. 1052, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
3. RELIS database 1997; spm.nr. 856, RELIS Sør. (www.relis.no)
4. RELIS database 1995; spm.nr. 365, RELIS Vest. (www.relis.no)
5. Clayton AH, Pradko JF et al. Prevalence of sexual dysfunction among newer antidepressants. J Clin Psych 2002; 63 (4): 357-66.
6. Backlund S, Nordström J et al. Sexualla problem är vanliga vid antidepressiv behandling. Vad vet allmänläkarna om denna biverkan, och hur hanteras den? Läkartidningen 2005; 102 (9): 650-3.
7. Williams VSL, Baldwin DS et al. Estimating the prevalence and impact of antidepressant-induced sexual dysfunction in 2 european countries: A cross-sectional patient survey. J Clin Psych 2006; 67 (2): 204-10.
8. Stahl SM. Selectivity of SSRIs: individualising patient care through rational treatment choices. Int J Psych Clin Pract 2004; 8 (suppl 1): 3-10.
9. Westenberg HGM, Sandner C. Tolerability and safety of fluxamine and other antidepressants. Int J Clin Pract 2006; 60 (4): 482-91.
10. Ashton AK, Mahmood A et al. Improvements in SSRI/SNRI-induced sexual dysfunction by switching to escitalopram. J Sex Marit Ther 2005; 31: 257-62.
11. Rudkin L, Taylor MJ et al. Strategies for managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art.No.: CD003382.pub2. (3. juli 2006).
12. Fava M, Nurnberg G et al. Efficacy and safety of sildenafil in men with serotonergic antidepressant-associated erectile dysfunction: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psych 2006; 67 (2): 240-6.
13. Clayton AH, Croft HA et al. Bupropion extended release compared with escitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant efficacy in 2 randomizes, double-blind, placebo-controlled studies. J Clin Psych 2006; 67 (5): 736-46.
14. Ginzburg R, Wong Y et al. Effect of bupropion on sexual dysfunction. Ann Pharmacother 2005; 39: 2096-99.
15. Zisook S, Rush AJ et al. Use of bupropion in combination with serotonin reuptake inhibitors (Review). Biol Psychiatr 2006; 59: 203-10.