Frågedatum: 2006-07-28

RELIS database 2006; id.nr. 2037, RELIS Midt-Norge

Morfin, ketobemidon eller oksykodon?

Fråga: Legemiddelkomitéen ved et sykehus holder på å vurdere bruk av parenteral morfin versus ketobemidon og oksykodon. I tillegg ses det også på bruk av peroral morfin versus oksykodon. Finnes det studier som sammenligner disse legemidlene? I hvilke tilfeller bør en bruke ketobemidon og oksykodon? Er det forskjeller på disse legemidlenes godkjente indikasjon?

Svar: Farmakokinetiske og farmakodynamiske betraktninger Morfin og ketobemidon
Morfin og ketobemidon har sammenlignbar biotilgjengelighet (35 +/- 20 %) etter peroral administrering, og sammenlignbar halveringstid (2-4 timer). Distribusjonsvolumet for legemidlene er henholdsvis 2-6 l/kg for ketobemidon og 3-4 l/kg for morfin (1). Morfin konjugeres i lever til morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G), og disse akkumuleres i kroppen ved nedsatt nyrefunksjon. Fordi M6G har mer potent analgetisk og respirasjonshemmende virkning enn morfin betyr dette at pasienter med nyresvikt vil få en kraftigere og forlenget virkning av morfin (1, 2), og ved avansert nyresvikt er ketobemidon muligens å foretrekke fremfor morfin (3).

Ketobemidon omdannes i lever til blant annet norketobemidon, hydroksyketobemidon, metoksyketobemin og deres glukuroniderte konjugater. Metabolismen til ketobemidon er sannsynligvis avhengig av CYP 2C9 og CYP 3A4. Ved samtidig bruk av legemidler som metaboliseres via, induserer eller hemmer disse enzymene kan det være aktuelt å monitorere plasmanivået av ketobemidon (4), eventuelt bruke et annet opioid i stedet, for å unngå mulige legemiddelinteraksjoner.

Morfin og oksykodon
Oksykodon har høy biologisk tilgjengelighet (60-87 %) og er omtrent dobbelt så potent som morfin gitt peroralt. Ved intravenøs infusjon hevdes det i enkelte kilder at oksykodon er ekvipotent med morfin (5, 6), mens det andre steder er funnet at oksykodon er mer potent enn morfin også intravenøst (7). Halveringstida til oksykodon er noe lengre enn for morfin. Legemidlet metaboliseres i tarm og lever til noroksykodon og oksymorfon som i følge den godkjente preparatomtalen til oksykodon har ubetydelige analgetiske effekter (5). Andre steder er det angitt at oksymorfon kan være analgetisk aktivt, men konsentrasjonen av denne metabolitten i plasma er ubetydelig etter administrering av oksykodon (6). CYP 3A4 og CYP 2D6 er sannsynligvis involvert i dannelsen av metabolittene (6), og legemiddelinteraksjoner kan ikke utelukkes. Reduksjon av dose må vurderes ved nedsatt nyre-og leverfunksjon (5).

Parenteral administrering
Morfin og ketobemidon Vi har funnet en studie der 81 pasienter fikk enten morfin, petidin eller ketobemidon i kontinuerlig intravenøs infusjon mot postoperative smerter etter åpen hjertekirurgi. Studien var en prospektiv, dobbeltblind, kontrollert studie, og man fant ingen forskjeller i analgetisk effekt eller bivirkninger som skjelvinger, kvalme eller oppkast mellom de ulike gruppene. Det viste seg at en relativt stor andel av pasientene var utilstrekkelig behandlet med opioider, og 29 av 74 pasienter som ble intervjuet etter studien rapporterte at de hadde opplevd moderat eller sterk smerte etter operasjonen (8). Det er derfor mulig at for eksempel eventuelle forskjeller i bivirkningsfrekvens ikke ble oppdaget på grunn av bruk av for lave doser.

Morfin og oksykodon
Epidural administrering Vi har funnet to studier der man har sammenlignet epidural administrering av morfin og oksykodon ved postoperative smerter (9, 10). I den første studien ble 33 pasienter randomisert til å motta enten epidural morfin (bolusdose 0,015 mg/kg, deretter infusjon med 0,003 mg/kg/time) eller oksykodon (bolusdose 0,15 mg/kg, deretter infusjon med 0,03 mg/kg/time) før anestesi og i 24 timer. Morfin og oksykodon ga like god analgetisk effekt når de ble gitt med en doseratio på 1:8,4-9,8. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn på bivirkninger av legemidlene (9).

I den andre studien ble 75 kvinner som gjennomgikk gynekologisk kirurgi randomisert til enten 1) epidural morfin 2 mg som bolusdose, deretter infusjon med 6 mg morfin/dag i tre dager, 2) epidural oksykodon 2 mg som bolusdose, deretter infusjon med 6 mg oksykodon/dag i tre dager eller 3) epidural oksykodon 4 mg som bolusdose, deretter infusjon med 12 mg oksykodon/dag i tre dager. Oksykodon 4 mg som bolusdose og 12 mg/dag var like effektivt som morfin 2 mg som bolusdose og 6 mg/dag, mens oksykodon 2 mg som bolusdose og 6 mg/dag var mindre effektivt. Forfatterne angir at forekomsten av noen typer bivirkninger (kvalme, oppkast og kløe) var høyere i morfingruppen enn i oksykodongruppene, men det var store interindividuelle forskjeller (10).

Intravenøs administrering Morfin og oksykodon gitt intravenøst mot postoperative smerter etter magekirurgi ble sammenlignet i en randomisert, dobbeltblind studie med 39 pasienter. Dosene som ble brukt var 0,5 mg/kg som bolusdose både for morfin og oksykodon, deretter ble dosene endret i forhold til pasientens behov. Man fant at for å få smertelindring var behovet for oksykodon mindre enn for morfin (13,2 mg vs 24,9 mg) og behovet var også mindre gjennom hele studien, som varte i to timer (21,8 mg vs 34,2 mg). Tiden til smertelindring var også kortere for oksykodon enn morfin (28 min vs 46 min) og effekten varte lenger (39 min vs 27 min). Morfin forårsaket mer sedasjon og større reduksjon i arteriellt blodtrykk enn oksykodon. Forfatterne kommenterer at årsaken til at det tok lengre tid før smertelindring med morfin enn oksykodon sannsynligvis var at man trengte høyere doser og dermed lengre tid for å nå disse, siden legemidlene her ble dosert likt (7).

Morfin og oksykodon er også senere undersøkt i en studie av 49 pasienter som gjennomgikk enten plastisk rekonstruksjon av bryst eller en større operasjon i ryggen, gitt postoperativt som intravenøs pasient-kontrollert analgesi (pca). Pasientene ble randomisert til enten 45 mikrogram/kg morfin eller 30 mikrogram/kg oksykodon som bolusdoser, og deretter kunne de få maksimalt seks slike doser per time, med minimum fem minutters mellomrom. Den analgetiske effekten og bivirkningsprofilen var omtrent lik for de to legemidlene (6).

Peroral administrering
Morfin og ketobemidon RELIS har tidligere svart på spørsmål om forskjeller mellom ketobemidon og morfin (1, 4). Konklusjonen har vært at dokumentasjonen for ketobemidon er sparsom, men tyder på at ketobemidon er like effekivt som morfin og at de to legemidlene har relativt likt bivirkningsmønster. Det er i disse utredningene ikke skilt mellom peroral og parenteral bruk av legemidlene. Vi har etter nye litteratursøk ikke funnet nye artikler der ketobemidon sammenlignes med morfin, og finner ingen grunn til å endre på denne konklusjonen.

Ketobemidon og oksykodon
I en prospektiv, randomisert, dobbelblind studie undersøkte man forskjellene mellom ketobemidon 10 mg, et sustained-release-produkt (SR) med oksykodon 10 mg og placebo preoperativt hos 90 pasienter som gjennomgikk brokkoperasjon. Oksykodon, ketobemidon og placebo hadde lignende sedative effekter før operasjonen, men bruken av ketobemidon intravenøst mot postoperative smerter ble redusert med 40 % i oksykodongruppen sammenlignet med placebo (p<0,05). Ingen signifikant forskjell ble registrert mellom ketobemidongruppen og placebogruppen, eller mellom ketobemidongruppen og oksykodongruppen. Den mest sannsynlige forklaringen på forskjellen mellom de som brukte oksykodon og de som fikk placebo er at effekten av ketobemidon hadde forsvunnet mens pasientene fortsatt hadde effekt av lokalanestetika, mens den langsomme frigjøringen av oksykodon fortsatte etter at denne effekten var borte (11). Man kan derfor ikke konkludere med at det var forskjeller i analgetisk effekt mellom oksykodon og ketobemidon, da dette like gjerne kan skyldes forskjeller i formulering.

Morfin og oksykodon
Det er gjort en rekke studier der man har sammenlignet peroral bruk av morfin og oksykodon, både som korttidsvirkende preparater og som SR. De fleste av disse er gjort på pasienter med kreftrelaterte smerter. Alle studiene har vist at oksykodon og morfin gir like god analgetisk effekt (12-15). I én studie er det rapportert at kvalme var vanligere i gruppen som fikk morfin enn hos de som fikk oksykodon (15). I en annen studie opptrådte hallusinasjoner som bivirkning bare i morfingruppen (13). I én studie er det rapportert at pasienter i morfingruppen oftere kastet opp enn pasientene i oksykodongruppen, mens obstipasjon var vanligere i oksykodongruppen enn i morfingruppen (12). Kløe er også rapportert å opptre oftere i morfingruppen enn i oksykodongruppen i en studie, og det er antydet at dette kan ha sammenheng med at oksykodon i mindre grad enn morfin stimulerer histaminreseptorer (13). Andre studier har ikke funnet forskjeller i bivirkningsfrekvens mellom oksykodon og morfin (15).

Nylig ble det publisert en studie der man sammenlignet oksykodons og morfins effekt på ulike typer påført smerte hos 24 friske frivillige personer. Det ble brukt eksperimentelle smertemodeller for å påføre mekanisk, termal og elektrisk smerte på huden, i musklene og viscera på forsøkspersonene. Studien viste at morfin og oksykodon var like effektive i å redusere smerte fra hud og muskler, men at oksykodon hadde bedre analgetisk effekt enn både morfin og placebo på smerte utløst av mekanisk og termal stimulering av spiserøret. Forfatterne tror at forskjellen kan skyldes at oksykodon har effekt på kappa-reseptorer, som morfin ikke har, og at oksykodon muligens kan være et alternativ til morfin ved visceral smerte (16). På den annen side har stimulering av kappa-reseptorer i andre studier vært satt i sammenheng med psykiske bivirkninger som for eksempel dysfori (17).

Generelle anbefalinger
RELIS har tidligere svart på spørsmål om forskjeller mellom oksykodon og morfin ved kreftsmerter. Konklusjonen var da at det ikke er funnet dokumentasjon som tilsier at oksykodon er å foretrekke som førstevalg fremfor morfin som smertelindrende opioid ved kreft, og at morfin fortsatt anbefales som førstevalg, med oksykodon, fentanyl og ketobemidon som alternativer der dårlig effekt eller bivirkninger gjør et bytte aktuelt (18).

I Den norske lægeforenings publikasjon "Retningslinjer for smertebehandling" heter det at morfin er hjørnestenen i medikamentell behandling av kreftsmerter, og at morfin er førstevalget. Alternativt kan oksykodon eller transdermal fentanyl brukes (19). Morfin angis også som førstevalgsmiddel ved bruk av sterkere opioider hos pasienter med kort livsprognose i Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell, mens oksykodon og ketobemidon er angitt som alternativer. Morfin er også angitt å være førstevalget ved post-operativ smertebehandling, mens ketobemidon er angitt som alternativ (5).

En artikkel fra Prescrire i 2003 konkluderer med at peroral bruk av oksykodon ikke har fordeler framfor peroralt morfin, og at morfin fortsatt bør være førstevalg blant opioidene (20). Dette bekreftes også i et systematisk review fra 2003 som tar for seg effekt og sikkerhet ved bruk av langtidsvirkende opioider mot kroniske ikke-maligne smerter (21) og en metaanalyse fra 2005 der man sammenlignet oksykodon med blant annet morfin mot kreftrelaterte smerter (22).

I Statens Legemiddelverks terapianbefaling "Bruk av opioider ved behandling av langvarige, non-maligne smertetilstander" heter det at kontrollerte, randomiserte, kliniske studier som sammenligner dosering og effekt av ulike sterke opioider ved langvarig behandling av ikke-kreftrelatert smerte mangler nesten helt, og at størst klinisk erfaring finnes for bruk av morfin (23).

Konklusjon
Etter litteratursøk har vi ikke funnet dokumentasjon for at det skal være effektforskjeller eller forskjeller i bivirkningsprofil mellom morfin, oksykodon og ketobemidon verken ved intravenøs eller peroral administrering, såfremt man doserer i forhold til legemidlenes potens. Morfin er på grunn av omfattende dokumentasjon fortsatt å anse som førstevalg blant de sterke opioidene, uavhengig av indikasjon. Ved dårlig analgetisk effekt eller omfattende bivirkninger kan oksykodon og ketobemidon være gode alternativer til morfin. Dokumentasjonen for ketobemidon er sparsom, men legemidlet kan eventuelt være et alternativ til morfin ved avansert nyresvikt.

1. RELIS database 2001; spm.nr. 276, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Morfin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 4. mai 2006).
3. Rygnestad T, Slørdal L. Morfin, petidin eller ketobemidon ved akutt smerte- er det forskjeller av betydning? Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 2548-9.
4. RELIS database 2006; spm.nr. 3803, RELIS Vest. (www.relis.no)
5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (1. august 2006).
6. Silvasti M, Rosenberg P et al. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42 (5): 576-80.
7. Kalso E, Pöyhiä R et al. Intravenous morphine and oxycodone for pain after abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1991; 35 (7): 642-6.
8. Öhqvist G, Hallin R et al. A comparison between morphine, meperidine and ketobemidone in continous intravenous infusion for postoperative relief. Act Anaesthesiol Scand 1991; 35 (1): 44-8.
9. Backlund M, Lindgren L et al. Comparison of epidural morphine and oxycodone for pain after abdominal surgery. J Clin Anaesth 1997; 9: 30-5.
10. Yanagidate F, Dohi S. Epidural oxycodone or morphine following gynaecological surgery. Brit J Anaesth 2004; 93 (3): 362-7.
11. Öhqvist G, Lindh A et al. Oxycodone and ketobemidone for oral premedication. J Ambulator Surg 2004; 10: 185-9.
12. Heiskanen TE, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73: 37-45.
13. Mucci-LoRusso P, Berman BS et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain 1998; 2: 239-49.
14. Heiskanen TE, Ruismäki PM et al. Morphine or oxycodone in cancer pain? Act Oncol 2000; 39 (8): 941-7.
15. Bruera E, Belzile M et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998; 16 (10): 3222-9.
16. Staahl C, Christrup LL et al. A comparative study of oxycodone and morphine in a multi-modal, tissue-differentiated experimental pain model. Pain 2006; 123: 28-36.
17. Riviere PJ. Peripheral kappa-opioid agonists for visceral pain. Br J Pharmacol 2004; 141 (8): 1331-4.
18. RELIS database 2005; spm.nr. 3441, RELIS Vest. (www.relis.no)
19. Den norske lægeforening. Retningslinjer for smertebehandling i Norge. http://www.legeforeningen.no (Godkjent av Den norske lægeforenings sentralstyre 28.10.2003).
20. Anon. Oral oxycodone. No better than oral morphine. Prescrire 2003; 65 (12): 83-4.
21. Chou R, Clark E et al. Comparative efficacy and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain Sympt Man 2003; 26 (5):1026-48.
22. Reid CM, Martin RM et al. Oxycodone for cancer-related pain. Arch Intern Med 2006; 166: 837-43.
23. Statens Legemiddelverk. Terapianbefaling 2002:03. Bruk av opioider ved behandling av langvarige, non-maligne smertetilstander. http://www.legemiddelverket.no (31. juli 2006).