Frågedatum: 2006-08-16

RELIS database 2006; id.nr. 2087, RELIS Midt-Norge

Poliklinisk behandling av benzodiazepinabstinenser

Fråga: En lege henvender seg til RELIS med ønske om anbefalinger vedrørende legemidler til behandling av benzodiazepinabstinenser. Behandlingen skal være poliklinisk i sammenheng med legemiddelassistert rehabilitering (LAR). Bakgrunnen for dette spørsmålet er at det har vært noen tilfeller hvor pasienter har stått veldig lenge på benzodiazepiner før de kommer inn i LAR-tilbud. I avrusning er det karbamazepin som har blitt brukt til behandling av benzodiazepinabstinenser. Karbamazepin induserer metabolismen til en rekke legemidler, deriblant metadon. Når pasientene begynner med metadon reduseres derfor konsentrasjonen av metadon, og dette gjør det vanskelig å dosere begge legemidler. Spørsmålsstiller har hørt at valproat og gabapentin har blitt brukt i abstinensbehandling. Hvordan er dokumentasjonen for disse medikamentene?

Svar: RELIS har flere ganger tidligere svart på henvendelser med lignende problematikk (1, 2, 3). Disse oversendes til orientering.

Det er en komplisert pasientgruppe spørsmålsstiller henvender seg om. Nedtrapping av benzodiazepiner tar som kjent lang tid, og ideelt sett burde dette være igangsatt forut for at pasientene kommer inn i LAR. Legeforeningens tidsskrift har publisert en rekke artikler de senere årene som omhandler bruk av benzodiazepiner. I en artikkel av Mouland (4) fremkommer det av nedtrapping av benzodiazepiner bør skje over lang tid (2-6 måneder), og dessuten at det kan være aktuelt å bytte til et benzodiazepin med lengre halveringstid. Diazepam på dagtid og eventuelt nitrazepam nattestid nevnes (4).

Det finnes ikke god dokumentasjon for positiv effekt av antiepileptika ved nedtrapping av benzodiazepiner hos benzodiazepin-misbrukere. Det er derfor kun unntaksvis ved behandling av kramper at antiepileptika har en klar indikasjon.

Helsetilsynet har utarbeidet en veileder som gir retningslinjer for nedtrapping av benzodiazepiner og andre vanedannende legemidler (5). Generelt anbefales det 10% dosereduksjon av benzodiazepindosen per uke, og det anbefales en tidsramme for nedtrappingen på inntil 3 måneder. Karbamazepin eller valproat er nevnt som legemiddel som kan brukes ved risiko for kramper under nedtrappingen (5).

I en retningslinje fra National Guideline Clearinghouse (6) fremkommer det at karbamazepin og valproat er førstevalg ved behov for antiepileptika ved nedtrapping av benzodiazepiner. Det påpekes også her at nedtrapping bør foregå over tid (flere uker til flere måneder), og at det bør byttes til langtidsvirkende benzodiazepiner dersom pasienten tidligere har brukt et korttidsvirkende benzodiazepin. Andre medikamenter som nevnes brukt er fenobarbital, trazodon og imipramin. Fenobarbital er problematisk å bruke, da det har misbruksrisiko i seg selv, og dessuten har et smalt terapeutisk vindu. Imipramin er problematisk da det kan senke krampeterskelen (6). Det vises til en studie i denne veilederen hvor karbamazepin, valproat, imipramin og trazodon har positiv effekt ved behandling av milde seponeringssymptomer, mens effekten er liten ved mer uttalte seponeringssymptomer (6).

I en annen amerikansk veileder vedrørende abstinenssyndromer, er det kun fokusert på gradvis nedtrapping over 2-3 uker, og dessuten på å bytte til benzodiazepiner med lang halveringstid (7).

Ved søk i medisinske databaser finnes det noe litteratur som omhandler behandling av abstinenser av benzodiazepiner, men kvaliteten er varierende og mye er kasuistikker. Generelt anbefales det en langsom nedtrapping av benzodiazepiner, og det antiepileptikumet som oftest er beskrevet er karbamazepin. Valproat omtales også i flere publikasjoner. Zullino et al. (8) anser dette som et godt alternativ ved alkoholabstinens, mens mot benzodiazepinabstinens beskrives det som mindre nyttig. Gabapentin og topiramat nevnes å muligens være av interesse overfor benzodiazepinabstinens (8), men dokumentasjonen er begrenset.

Et fåtall kasuistikker hvor det rapporteres god effekt av valproat ved behandling av benzodiazepinabstinens finnes (9, 10, 11). Det er likevel verdt å merke seg en dobbeltblindet klinisk studie hvor valproat og trazodon ble sammenlignet med placebo i behandling av seponeringssymptomer etter seponering av benzodiazepiner. 78 pasienter som hadde brukt benzodiazepin i minst ett år, og med en gjennomsnittlig døgndose på 19 +/- 17 diazepam (eller ekvivalent), ble stabilisert i flere uker på dosen de brukte, og så ble trazodon, valproat eller placebo lagt til i 1-2 uker. Deretter startet nedtrappingen av benzodiazepiner, og effekt ble målt etter 5 og 12 uker etter denne seponeringen . Det var ingen signifikant forskjell i i effekt på seponeringssymptomer i de tre gruppene. Det var imidlertid flere i valproatgruppen (79%) og trazodongruppen (67%) som ikke brukte benzodiazepin etter 5 uker sammenlignet med placebo (31%), men denne forskjellen forsvant etter 12 uker (12).

I en fransk publikasjon (13) ønsket man å gjøre en litteraturstudie for å finne den beste benzodiazepin-nedtrappingsprosedyren for opiatavhengige som fikk subsitusjonsbehandling. Det ble ikke funnet studier hvor en så på nedtrapping av benzodiazepiner hos pasienter som misbrukte opiater eller fikk opiatsubstitusjon.

Konklusjon
Det er mangelfull dokumentasjon angående bruk av legemidler ved nedtrapping av benzodiazepiner. Det er ikke funnet dokumentasjon som støtter bruk av gabapentin. Det finnes derimot flere kasuistikker som omtaler valproat, men kliniske studier som støtter bruk av valprat mangler. Det finnes derimot en del dokumentasjon for bruk av valproat ved behandling av alkoholabstinens, men denne er ikke nærmere gjennomgått. Alkoholabstinens og benzodiazepinabstinens har en rekke likhetstrekk, men det er likevel grunnlag for å være forsiktig med å ekstrapolere data. Det er ikke grunnlag for å anbefale valproat framfor karbamazepin ut fra eksisterende dokumentasjon. Interaksjonen mellom metadon og karbamazepin kan i utgangspunktet håndteres med serumkonsentrasjonsmålinger og dosejustering. Dersom denne kombinasjonen er vanskelig å håndtere praktisk, kan andre antiepileptika brukes til behandling av kramper. Det mest nærliggende å velge vil være valproat. Generelt anbefales det at korttidsvirkende benzodiazepiner substitueres med langtidsvirkende, og deretter en gradvis nedtrapping med 10-25 % reduksjon av benzodiazepindosen per uke. Nedtrappingen anbefales å ta fra uker til måneder. Bruk av antiepileptika er kun indusert ved risiko for kramper.

1. RELIS database 2006; spm.nr. 1521, RELIS Øst. (www.relis.no)
2. RELIS database 2006; spm.nr. 1358, RELIS Øst. (www.relis.no)
3. RELIS database 2004; spm.nr. 1337, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
4. Mouland G. Praktiske råd om nedtrapping avbenzodiazepiner. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(20): 2394-5.
5. Statens helsetilsyn. Vanedannende legemidler. Forskrivning og forsvarlighet. IK-2755. Statens helsetilsyn 2001. www.helsetilsynet.no/
6. National CLearinghouse. Detoxification and substance abuse treatment: physical detoxification services for withdrawal from specific substances. (www.guideline.gov) (12. september 2006).
7. Jain A, Newton E. Withdrawal syndromes. http://www.emedicine.com (11. september 2006)
8. Zullino DF, Khazaal Y, Hättenschwiler J, et al. Anticonvulsant drugs in the treatment of substance withdrawal. Drugs Today 2004; 40(7): 603-19.
9. Harris JT, Roache JD, Thornton JE. A role for valproate in the treatment of sedative-hypnotic withdrawal and for relapse prevention. Alcohol Alcohol 2000; 35(4): 319-23.
10. McElroy SL, Keck PE, Lawrence JM. Treatment of panic disorder and benzodiazepine withdrawal with valproate (letter). J Neuropsychiatr 1991; 3(2): 232-3.
11. Apelt S, Emrich HM. Sodium valproate in benzodiazepine withdrawal (letter). Am J Psychiatry 1990; 147(7): 950-1.
12. Rickels K, Schweizer E, España FG, et al. Trazodone and valproate in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal symptoms and taper outcome. Psychopharmacology 1999; 141: 1-5.
13. Fatséas M, Lavie E, Denis C, et al. Severage aux benzodiazépines des sujets dépendants aux opiacés en traitement de substitution (abstract). Presse Med 2006; 35: 599-606.