Frågedatum: 2006-10-20

RELIS database 2006; id.nr. 2134, RELIS Midt-Norge

Er det forskjeller i effekt mellom protonpumpehemmere?

Fråga: Det er store prisforskjeller på protonpumpehemmere og i følge legemiddelindustrien kan man ikke sammeligne protonpumpehemmerne med hensyn til effekt. Her er noen eksempler på prisforskjeller på et apotek: Omeprazol (Losec Mups) 20 mg, 56 tabletter kr 250,-, pantoprazol (Somac) 20 mg, 56 tabletter kr 327,-, lansoprazol (Lansoprazol, ukjent produsent) 30 mg, 56 tabletter kr 147,-, lansoprazol (Lanzo Melt) 30 mg, 56 tabletter kr 637,- og esomeprazol (Nexium) 20 mg, 56 tabletter kr 548,-. Er det forskjeller i effekt mellom disse legemidlene?

Svar: Godkjente indikasjoner for protonpumpehemmerne (PPI) er i Norge behandling av duodenal- og ventrikkelsår, refluksøsofagitt, langtidsprofylakse av refluksøsofagitt, eradikasjon av Helicobacter pylori i tillegg til antimikrobiell behandling ved ulcussykdom, profylakse mot ulcusresidiv hos pasienter som ikke har Helicobacter pylori i ventrikkel- eller duodenalslimhinnen eller hvor utryddelse av bakterien ikke har latt seg gjennomføre, Zollinger-Ellisons syndrom, behandling av NSAID-indusert ulcus eller gastroduodenale erosjoner, profylakse ved samtidig NSAID-behandling hos pasienter med NSAID-relaterte sår eller erosjoner i anamnesen, uttalte symptomer ved GØRS (gastroøsofageal reflukssykdom) og symptomatisk behandling ved ulcuslignende symptomer (1-4).

Prisforskjeller mellom generiske preparater
Det finnes flere generiske produkter på det norske markedet som inneholder omeprazol og lansoprazol. Den kliniske dokumentasjonen for generika består av bioekvivalensstudier der biotilgjengeligheten til det søkte generikumet sammenlignes med originalpreparatet i friske frivillige personer. 90%-konfidensintervallet for AUC-ratio og Cmax-ratio skal ligge innenfor et intervall på 0.80-1.25, og en forskjell i AUC og Cmax på -20% og +25% har ingen klinisk betydning for de fleste preparater (5). Legemidler anses å være byttbare når de i tillegg har samme legemiddelform og kommer i tilsvarende pakningsstørrelse (6). Alle preparatene med henholdsvis omeprazol og lansoprazol som er godkjent som generika (dvs at de står på byttelisten) er å betrakte som likeverdige, og forskjeller i effekt er ikke å forvente mellom disse. Grossistene skal tilby minst ett legemiddel innen hver byttegruppe til en AIP (innkjøpspris) som med tillegg av maksimal apotekavanse ikke er høyere enn at apotek kan selge legemidlet til en AUP (utsalgspris) lavere eller tilsvarende trinnprisen (7), men det er ikke et krav at alle de generiske legemidlene i en gruppe skal selges til denne prisen. Dette er forklaringen på at generiske legemidler kan ha ulik utsalgspris.

Effekt ved GØRS
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har nylig publisert en rapport; Vurdering av forskjeller i effekt av legemidler til behandling av gastroøstofageal reflukssykdom (GØRS), på bestilling fra Statens Legemiddelverk (SLV) (8). Rapporten er basert på en gjennomgang gjort av Läkemedelsförmånsnämden publisert i januar 2006 (9), et systematisk Drug Class Review (DCR) fra Drug Effectiveness Review Project fra 2004, artikler identifisert i Cochrane database for systematiske oversiktsartikler, og artikler de fikk tilsendt fra produsentene. Kunnnskapssenterets konklusjon var at de systematiske oversiktene alle konkluderte med at det var god dokumentasjon for at det ikke var noen forskjeller mellom omeprazol, lansoprazol eller pantoprazol når det gjaldt symptomlindring eller tilheling av øsofagitt. Esomeprazol 40 mg viste bedre effekt sammenlignet med omeprazol 20 mg og lansoprazol 30 mg, og esomeprazol 40 mg hadde en noe høyere tilhelingsrate etter fire og åtte uker sammenlignet med omeprazol 20 mg ved behandling av erosiv GØRS. De inkluderte studiene ga ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å konkludere om eventuelle forskjeller mellom esomeprazol 40 mg og pantoprazol 40 mg (8). I den svenske rapporten fra Läkemedelsförmånsnämden angis det at omeprazol, pantoprazol og lansoprazol i godkjente doser gir likeverdig effekt ved de indikasjoner de har undersøkt, men at esomeprazol 40 mg har vist bedre resultat enn omeprazol 20 mg ved akutt behandling av erosiv GØRS. Det kommenteres at dette kan skyldes at dosen med esomeprazol er relativt høyere enn dosen med omeprazol. (9).

SLV har på bakgrunn av denne rapporten sendt ut høringsforslag om å innføre en ordning med foretrukket legemiddel for legemidlene som har refusjon ved behandling av spiserørsbetennelse. SLV ønsker en endring i blåreseptforskriftens §9 punkt 41 der det knyttes særlig vilkår til omeprazol 10 mg tabletter som de av legemiddeløkonomiske årsaker ønsker kun skal kunne forskrives til barn under seks år. Lansoprazol, omeprazol og pantoprazol foreslås som førstevalg ved behandling av GØRS, mens esomeprazol kun skal kunne forskrives av spesialist når det er verifisert refluksøsofagitt med alvorlighetsgrad C eller D i henhold til Los Angeles-skalaen eller tilsvarende alvorlighetsgrad i henhold til andre internasjonalt anerkjente klassifikasjonsmetoder, og kun for en periode på inntil seks måneder. Ved senere forskrivning av annen lege skal det forskrives lansoprazol, omeprazol eller pantoprazol med mindre tungtveiende medisinske grunner tilsier at disse ikke skal benyttes. Årsaken skal dokumenters i journalen (9).

En ny oppdatering (nr 4) av det systematiske DCR ble publisert i 2006, og inkluderer seks nye studier (10). I artikkelen sammenlignes omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (ikke registrert i Norge) og esomeprazol med hensyn til effekt på GØRS, reduksjon av symptomer og endoskopisk verifisert helbredelse av duodenal- og ventrikkelsår, reduksjon av symptomer og endoskopisk verifisert helbredelse av NSAIDs-utløste sår og profylakse av NSAIDs-utløste sår samt i eradikeringsrater hos pasienter med Helicobacter pylori. Det konkluderes med at det er god dokumentasjon på at det ikke er forskjeller mellom omeprazol, lansoprazol og pantoprazol med hensyn til helbredelse av øsofagitt eller bedring av GØRS-symptomer. Tre inkluderte studier sammenlignet esomeprazol 40 mg mot omeprazol 20 mg, og sjansen for å være totalt symptomfri etter fire ukers behandling var 10% (KI 95%: 6%-14%) større hos dem som fikk esomeprazol.

I en nylig publisert artikkel skrevet av produsenten av esomeprazol beskrives en randomisert dobbeltblind kontrollert studie der man sammenlignet esomeprazol 20 mg med lansoprazol 15 mg som vedlikeholdsbehandling i seks måneder av 1026 pasienter som hadde hatt erosiv øsofagitt. Man fant at esomeprazol førte til signifikant bedre estimert endoskopisk/symptomatisk remisjonsrate (ingen påvisbar erosiv øsofagitt og ingen frafall på grunn av reflukssymptomer) enn lansoprazol (p=0,0007) (11). I en annen randomisert dobbeltblind studie, også skrevet av produsenten av esomeprazol, ble esomeprazol 40 mg sammenlignet med omeprazol 20 mg i åtte uker for behandling av erosiv øsofagitt. Andelen pasienter med helbredet erosiv øsofagitt var ikke signifikant forskjellig mellom gruppen som fikk esomeprazol og omeprazol (henholdsvis 68,2% og 66,3% etter fire uker og 87,0% og 85,8% etter åtte uker). Esomeprazol var imidlertid statistisk signifikant mer effektiv i helbredelse av pasientene med moderat til alvorlig erosiv øsofagitt (p=0,02 etter fire uker og p=0,007 etter åtte uker) (12).

RELIS har tidligere konkludert med at alle protonpumpehemmerne har ekvivalent effekt ved sammenlignbare doser, og at forskjellen man har sett mellom esomeprazol og omeprazol sannsynligvis skyldes at dosene ikke er sammenlignbare (13). I en nylig publisert artikkel i Tidsskrift for Den norske lægeforening heter det at effekten av protonpumpehemmere har vist seg å variere mye fra individ til individ, og at det er usikkert om forskjeller mellom 40 mg esomeprazol og andre PPI vist i studier på erosiv øsofagitt har klinisk betydning (14).

Sår i duodenum og ventrikkelen
I følge DCR er det god evidens for at omeprazol og lansoprazol har sammenlignbar effekt på endoskopisk verifiserbar helbredelse og symptombedring ved duodenale sår, mens data for de andre PPI er få. Det er ikke rapportert om signifikante forskjeller i de studiene som er publisert. Data for bruk av PPI ved ventrikkelsår er enda mer begrenset, men studier der omeprazol, lansoprazol og pantoprazol er sammenlignet med H2-antagonister indikerer ingen signifikante forskjeller mellom PPIene i helbredelse etter fire ukers behandling (10).

NSAIDS-induserte sår
I følge DCR har bare fire studier sammenlignet effekten av PPI med andre legemidler på NSAIDs-induserte sår, mens ingen studier finnes som har sammenlignet de ulike PPI med hverandre. De førstnevnte studiene indikerte ingen forskjeller mellom de ulike PPI. Når det gjelder profylakse av NSAIDs-induserte sår indikerer ikke gjennomførte studier at det er forskjeller mellom omprazol, lansoprazol og pantoprazol med hensyn til utvikling av nye sår eller alvorlige erosjoner, eller symptomer. Studier med esomeprazol var ikke inkludert (10).

I en nylig publisert artikkel beskrives en randomisert, dobbeltblind studie der pasienter med reumatisk sykdom som brukte NSAIDs og hadde minst én risikofaktor for gastrointestinal skade ble randomisert til enten pantoprazol 20 mg/dag (n=196), pantoprazol 40 mg/dag (n=199) eller omeprazol 20 mg/dag (n=200). Endoskopi ble utført ved baseline og etter henholdsvis tre og seks måneder. Det ble ikke funnet forskjeller i effekt i forhold til terapeutisk svikt (ulcus, mer enn ti erosjoner i mage eller duodenum, refluksøsofagitt, eller diverse frafall på grunn av bivirkninger) eller endoskopisk svikt (ulcus, mer enn ti erosjoner i mage eller duodenum eller refluksøsofagitt) mellom de ulike gruppene (15).

Eradikering av Helicobacter pylori
I følge DCR er det ikke funnet forskjeller i eradikeringsraten mellom ulike PPI, med unntak av lavdose pantoprazol når det ble sammenlignet med høydose pantoprazol eller høydose omeprazol og i en studie der pantoprazol ble sammenlignet med esomeprazol (10).

Effekt ved Zollinger-Ellison syndrom
Det er funnet én studie som sammenligner PPI ved Zollinger-Ellisons syndrom. I denne studien ble pantoprazol, omeprazol og lansoprazol sammenlignet hos elleve pasienter. Disse gjennomgikk 24-timers pH-måling først ved bruk av omeprazol (n=7) eller lansoprazol (n=4), som de opprinnelig brukte, og deretter pantoprazol (n=11). Det ble ikke funnet forskjeller i effekt på pH mellom de ulike legemidlene (16).

Konklusjon
Vi har ikke funnet at det skulle være klinisk relevante forskjeller i effekt mellom omeprazol, lansoprazol og pantoprazol. Esomeprazol 40 mg kan muligens være noe mer effektiv enn de andre protonpumpehemmerne ved erosiv øsofagitt, men dette kan også skyldes at det har vært brukt relativt høyere doser esomeprazol enn av de andre protonpumpehemmerne.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Losec MUPS. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 9. august 2006).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 19. september 2006).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lansoprazol Alpharma. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 20. februar 2006).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 16. november 2005).
5. European Medicines Agency (EMEA): Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/140198en.pdf (26.juli 2001).
6. Forskrift om legemidler (legemiddelforskriften) 1999-12-22 nr 1559. Kapittel 12. Fastsettelse av pris på legemidler. http://www.lovdata.no (25. oktober 2006).
7. Johansen K, Norderhaug IN. Vurdering av forskjeller i effekt av legemidler til behandling av gastroøsofageal reflukssykdom. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, juni 2006.
8. Wessling A, Lundin D. Genomgången av läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra, slutrapport, januar 2006. Läkemedelsförmånsnämden, http://www.lfn.se (25. oktober 2006).
9. Statens Legemiddelverk. Behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS)- innføring av foretrukket legemiddel for pliktmessig refusjon etter punkt 41 i blåreseptforskriften, høringsnotat. http://www.legemiddelverket.no (25. oktober 2006).
10. McDonagh MS, Carson S et al. Drug class review on proton pump inhibitors, final report, July 2006. http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness/ (25. oktober 2006).
11. Devault KR, Johanson JF et al. Maintenance of healed erosive esophagitis: A randomized six-month comparison of esomeprazole twenty milligrams with lansoprazole fifteen milligrams. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 852-9.
12. RELIS database 2006; spm.nr. 1110, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
13. Brørs O. Dosering av protonpumpehemmere. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 2397-9.
14. Regula J, Butruk E et al. Prevention of NSAID-associated gastrointestinal lesions: A comparison study pantoprazole versus omeprazole. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1747-55.
15. Schmitt C, Lightdale CJ et al. A multicenter, randomized, double-blind, 8-week comparative trial of standard doses of esomeprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg) for the treatment of erosive esophagitis. Dig Dis Sci 2006; 51: 844-50.
16. Ramdani A, Mignon M et al. Effect of pantoprazole versus other proton pump inhibitors on 24-hours intragastric pH and basal acid output in Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterol Clin Biol 2002; 26: 355-9.