Myalgi og forskjeller mellom statiner
Fråga: En pasient bruker simvastatin 40 mg daglig. Hun startet behandling med erytromycin (Abboticin) tabletter 500 mg fire ganger daglig, og fikk to dager senere myalgi og kloniske muskelkontraksjoner i hals, overkropp, buk, skuldre og overarmer. Blodprøver viser normal kreatin kinase (CK) på 66, lett forhøyet ALAT og ASAT på 62, magnesium såvidt nedsatt på 0,70. Pasienten har ikke symptomer lenger, og føler seg frisk. Hun har forhøyet MCV og MCH, og det er tatt prøver for å finne status på vitamin B12, folsyre og homocystein. Det er ikke spurt om alkoholanamnese. Ved bruk av erytromycin er det angitt at simvastatinkonsentrasjonen kan øke tre ganger. Hvor sannsynlig er det at reaksjonen skyldtes kombinasjonen av simvastatin og erytromycin? Hvilket statin gir minst fare for denne typen bivirkninger? Hvilket statin gir minst fare for denne typen interaksjoner? Pasienten har tidligere prøvd pravastatin (Pravachol) og fluvastatin (Lescol) men ikke hatt effekt av disse. Kan atorvastatin (Lipitor) være et alternativ?
Svar: Bivirkning av statiner Myalgi ved statinbehandling synes å være en klasseeffekt og er rapportert for alle statiner som markedsføres i Norge. Disponerende faktorer for å utvikle myalgi ved bruk av statiner er høy alder (>70 år), lav kroppsvekt, samtidig inntak av legemidler som kan hemme metabolismen av statinet (for eksempel makrolider) og samtidige sykdommer som hypotyreose, diabetes og nedsatt lever- og nyrefunksjon (1, 2). Muskelkramper er også angitt å være en sjelden (0,1-0,01%) bivirkning av simvastatin (3), men i følge en oversiktsartikkel fra 2003 er det få data som knytter muskelkramper til bruk av statiner (2).
RELIS har tidligere i år utredet om det er forskjell i frekvensen av myalgier mellom de ulike statinene, og har konkludert med at det ikke er rasjonale for at ett statin bør velges fremfor de andre i så måte. Pravastatin kan teoretisk tenkes i mindre grad å være forbundet med disse bivirkningene enn de andre statinene fordi legemidlet er vannløselig (1). Pravastatin penetrerer derfor ikke cellemembranen, og er også vist in vitro å være mindre myotoksisk enn lovastatin og simvastatin, antakelig fordi opptaket i muskelceller er dårligere (2, 4). I en kilde vises det imidlertid til at den estimerte insidensen av fatal rabdomyolyse i FDAs database er 0,04 tilfeller per én million resepter for både pravastatin og atorvastatin. I en oversiktsartikkel fra 2004 angis det at den estimerte raten for myopati av statiner er 0,08%, men at den aktuelle frekvensen er relatert til dose. Risikoen angis å være like stor ved bruk av lovastatin, pravastatin, simvastatin og atorvastatin (5). Det angis at pasienter som oppgir at de har muskelsmerter, men ikke forhøyet CK, kan fortsette behandling med statinet hvis symptomene er tolererbare, men blir anbefalt å seponere dersom symptomene ikke er tolererbare eller er progressive. Det anbefales å vente med oppstart av nytt statin til symptomene er helt borte. Mange pasienter utvikler imidlertid muskelsmerter på nytt, og det kan være nødvendig å bytte til en annen klasse av kolesterolsenkende behandling, for eksempel niacin, resiner eller ezetimib (2).
Asymptomatisk økning i transaminaser har vært observert med alle statiner, er relativt vanlig (0,1%-2,0%) og er angitt å være doserelatert. Det angis at forbigående asymptomatisk transaminaseøkning kan være sekundært til kolesterolreduksjon i hepatocyttene og derfor representerer en farmakologisk effekt, ikke en toksisk effekt. I tillegg har mange pasienter som bruker statiner diabetes mellitus, hyperlipidemi og/eller er overvektige eller har ikke-alkoholisk fettlever. Alkohol kan også produsere dette bildet. Det angis også at forhøyede transaminasenivåer vanligvis returnerer til det normale ved fortsatt statinbruk (5).
Interaksjoner mellom statiner og makrolider
Alle statiner interagerer med CYP450-enzymsystemet, men i varierende grad. Lovastatin, simvastatin og atorvastatin metaboliseres primært av CYP3A4. For pravastatin skilles noe av dosen ut uforandret via nyrene, noe konjugeres og det metaboliseres i mindre grad av CYP3A4. Fluvastatin metaboliseres primært av CYP2C9 som det også hemmer. I denne sammenhengen vil erytromycin, klaritromycin og telitromycin hemme CYP3A4 i stor nok grad til å kunne interagere med flere av statinene. På grunn av at azitromycin ikke antas å metaboliseres via CYP450-systemet, har det vært ansett som mulig å kombinere med statiner. Fluvastatin kan etter alt å dømme brukes sammen med makrolider da det metaboliseres via CYP2C9 og ikke via CYP3A4 (6). Spiramycin er det makrolidet som gir minst risiko for interaksjoner (7).
Dersom pasienten må behandles både med et statin og et makrolid, er pravastatin og fluvastatin sannsynligvis de statinene som vil gi minst risiko for interaksjoner med makrolider (3, 8), mens spiramycin og azitromycin er de makrolidene vil gi minst risiko for interaksjoner med statiner (7). Alternativt kan statinbehandlingen seponeres under antibiotikakuren, noe som anbefales i den godkjente preparatomtalen til simvastatin (3). Det har vært stilt spørsmålstegn ved om bråseponering av statiner kan øke risikoen for død og ikke-fatalt myokardinfarkt hos pasienter med akutte koronare syndromer (9). Det er usikkert om dette har noen betydning for andre pasienter.
Betraktninger angående aktuell pasient
Pasienten har normal CK, men myalgi og kloniske muskelkontraksjoner. Det er rapportert om myalgi og muskelkramper uten forhøyning av CK ved bruk av statiner (2). Pasientens symptomer kan skyldes at erytromycin hemmer CYP3A4 og på denne måten fører til økt konsentrasjon av simvastatin og bivirkninger for pasienten. Pasienten har en såvidt for lav serumkonsentrasjon av magnesium, og det er usikkert om denne er klinisk relevant, men det kan ikke helt utelukkes at dette har ført til at pasienten har vært spesielt utsatt for muskelkramper. Hypomagnesesmi kan skyldes blant annet underernæring, alvorlig malabsorpsjon eller alkoholisme, og kan føre til krampetilstander (10). Det anbefales å ta en ny blodprøve for å se om verdien fortsatt er for lav.
Lett forhøyet ALAT og ASAT kan bety at pasienten har fått en skade på levercellene, men verdier i den størrelsesorden pasienten har er sannsynligvis ikke av klinisk betydning. 1-4% av asymptomatiske pasienter kan ha mildt forhøyede transaminaser. MCV og MCH er forhøyet, og dette kan som spørsmålsstiller er inne på skyldes en megaloblastanemi på grunn av mangel på vitamin B12 eller folsyre (10). Høyt alkoholforbruk kan føre til forhøyning i ALAT og ASAT og malabsorpsjon av vitamin B12 med påfølgende megaloblastanemi med forhøyet MCV og MCH, og det er nærliggende å etterspørre pasientens alkoholanamnese for å utelukke dette.
Konklusjon
Pasienten utviklet myalgi og muskelkramper etter samtidig bruk av simvastatin og erytromycin, og det er sannsynlig at pasientens symptomer skyldes en interaksjon mellom de to legemidlene. Det foreligger ingen dokumentasjon som tilsier at det er forskjeller mellom de ulike statinene når det gjelder forekomst av denne typen bivirkninger i monoterapi, men pravastatin og fluvastatin vil ha mindre risiko for interaksjoner med makrolidantibiotika enn de andre statinene. Blant makrolidene er det spiramycin og azitromycin som har minst interaksjonsrisiko med statinene.
At pasienten utviklet myalgi og forhøyet ALAT og ASAT ved samtidig bruk av simvastatin og erytromycin er ingen kontraindikasjon for videre bruk av simvastatin, men lavest mulige dose og tett oppfølging anbefales. Eventuelt kan andre statiner forsøkes, og da må man ta hensyn til potensielle interaksjoner og om pasienten får effekt av legemidlet. Dersom pasienten senere skulle ha behov for makrolidantibiotika anbefales spiramycin eller azitromycin, eventuelt kan statinet seponeres i behandlingsperioden.
Referenser:- RELIS database 2006; spm.nr. 3603, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Thompson PD, Clarkson P et al. Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289 (13): 1681-90.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zocor. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 14. november 2006).
- RELIS database 2004; spm.nr. 2659, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Sniderman AD. Is there value in liver function test and creatine phosphokinase monitoring with statin use. Am J Cardiol 2004; 94 (suppl):30F-34F.
- RELIS database 2004; spm.nr. 2475, RELIS Sør. (www.relis.no)
- Anon. Choosing a macrolide. Drug interactions must be taken into account. Prescrire Int 1999; 8: 183-7.
- Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2006 (21. desember 2006).
- Heeschen C, Hamm CW et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2002; 105: 1446-52.
- Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (20. desember 2006).