Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


TNF-alfa-hemmere og blødningsrisiko



Fråga: I forbindelse med operasjon av en pasient med reumatoid artritt som bruker adalimumab (Humira) blødde pasienten uvanlig mye og lenge. Forlenget koagulasjonstid er nevnt i Felleskatalogen for adalimumab, men ikke for de andre TNF-alfa-hemmerne. Legen ønsker informasjon om det er meldt forlenget blødningstid og blødningskomplikasjoner av TNF-alfa-hemmerne, og om man må ta hensyn til dette ved å seponere før operasjoner, eventuelt hvor lang tid på forhånd dette må gjøres?

Svar: TNF-alfa-hemmere og blødninger I den godkjente preparatomtalen til adalimumab er hematomer, hemorroidale blødninger, ekkymose og blodutredelser, samt forlenget aktivert partiell tromboplastintid angitt som mindre vanlige (0,1-1%) bivirkninger av legemidlet (1). Ekkymoser/hematom er også angitt som en mindre vanlig bivirkning av infliksimab (Remicade), mens gastrointestinal blødning er angitt som en sjelden (<0,1%) bivirkning (2). For etanercept (Enbrel) er reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert blødninger og hematom, angitt som svært vanlige (>10%) bivirkninger av legemidlet. Det er også rapportert om gastrointestinale blødninger i kliniske studier (3). Det er rapportert om trombocytopeni og pancytopeni ved bruk av disse legemidlene, og dette kan disponere for økt blødningstendens (1-3). Hos denne pasienten var imidlertid trombocyttverdiene normale, så dette kan ikke forklare blødningstendensen.

Vi har funnet en kasusrapport der en pasient har fått diffus alveolar blødning etter bruk av infliksimab mot Crohns sykdom. Pasienten fikk feber, tørrhoste og dyspné to timer etter den andre infusjonen med infliksimab, og det ble påvist blødning i nedre del av begge lungene. Pasienten hadde nøytropeni før infusjonen ble startet, og det ble påvist infeksjon med Staphylococcus aureus (4). Vi har ikke funnet andre artikler eller kasusrapporter der blødninger (uten trombocytopeni) angis som bivirkning av TNF-alfa-hemmere.

Sikkerhet ved kirurgi
I følge de godkjente preparatomtalene til adalimumab og infliksimab er det begrenset erfaring med sikkerheten av kirurgiske inngrep hos pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere, og man er spesielt bekymret for risikoen for infeksjoner. Disse legemidlenes lange halveringstider (se senere) bør tas med i vurderingen når det planlegges kirurgiske inngrep (1, 2). Risiko for blødningskomplikasjoner er ikke nevnt i denne sammenhengen.

Effekten av TNF-alfa-hemmere på postoperative komplikasjoner er undersøkt i en rekke studier, men disse fokuserer hovedsakelig på risikoen for forlenget sårtilheling og infeksjoner (5-8). Blødningskomplikasjoner nevnes i et notat vi har fått fra produsenten av infliksimab. Det henvises til en oppsummering av en artikkel der en studie med 35 pasienter med Crohns sykdom fikk infliksimab to måneder før kirurgi eller en måned etter. Disse ble sammenlignet med en kontrollgruppe. Det ble ikke funnet forskjeller mellom gruppene i lengde på sykehusopphold eller større (inkludert behov for blodtransfusjon) og mindre (inkludert hematomer) komplikasjoner. Det refereres også til en studie av 46 pasienter med 70 kirurgiske inngrep utført innen et år etter behandling med infliksimab, hvorav 29 av disse hadde kirurgiske inngrep innen 12 uker etter siste infusjon med infliksimab. Blant komplikasjonene rapporteres én postoperativ blødning (9).

På en poster vi har fått tilsendt fra produsenten rapporteres det om en pasient som hadde brukt infliksimab i 20 måneder i en dose på 3,3 mg/kg, hvorav den siste var 21 dager før et kirurgisk inngrep. Mannen fikk den tredje dagen etter operasjonen påvist erosiv gastritt, men forfatterne tror ikke infliksimab bidro til hendelsen. Pasienten hadde moderat alkoholforbruk og var kronisk bruker av NSAIDs (10).

Seponering av TNF-alfa-hemmere
Etter subkutan administrering av en 40 mg engangsdose adalimumab får man maksimale serumkonsentrasjoner etter omkring fem dager. Den gjennomsnittlige terminalfasehalveringstiden er omtrent to uker (1). Dette betyr at legemidlet må seponeres omtrent ti uker før det kirurgiske inngrepet for at legemidlet skal være ute av kroppen.

Ved engangsdoser på 3, 5 eller 10 mg/kg infliksimab var medianverdiene for terminal halveringstid mellom 8 og 9,5 dager. Hos de fleste pasientene kunne infliksimab detekteres i serum i minst åtte uker etter den anbefalte enkeltdosen på 5 mg/kg ved Crohns sykdom, og etter vedlikeholdsdosen på 3 mg/kg hver 8. uke ved reumatoid artritt. Fornyet behandling med infliksimab (5 mg/kg ved 0, 2 og 6 uker ved fistulerende Crohns sykdom, 3 eller 10 mg/kg hver 4. eller 8. uke ved reumatoid artritt) resulterte i en lett akkumulering av infliksimab i serum etter den andre dosen. Ingen ytterligere klinisk relevant akkumulering ble observert. Hos de fleste pasientene med fistulerende Crohns sykdom ble infliksimab detektert i serum i 12 uker (variasjonsbredde 4-28 uker) etter administrering av regimet (2).

Etanercept elimineres også langsomt, med en halveringstid på cirka 70 timer (3). Dette betyr at det vil ta omtrent to uker fra seponering til legemidlet er ute av kroppen.

Konklusjon
Det foreligger lite dokumentasjon på at bruk av TNF-alfa-hemmere kan gi forlenget blødningstid og blødningskomplikasjoner som bivirkninger uten at det foreligger trombocytopeni. Det finnes noen få rapporter, men årsakssammenhengen er ikke klar. Det er foreløpig ikke grunnlag for å seponere TNF-alfa-hemmere kirurgi på bakgrunn av blødningsrisiko. Llegemidlene har dessuten svært lange halveringstider, noe som gjør det nødvendig å seponere dem lang tid før inngrepet.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humira. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: november 2006).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remicade . http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: oktober 2006).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: november 2006).
  4. Panagi S, Palka W et al. Diffuse alveolar hemorrhage after infliximab treatment of Crohns disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10 (3): 274-7.
  5. Marchal L, D`haens G et al. The risk of post-operative complications associated with infliximab terapy for Crohn`s disease: a controlled cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 749-54.
  6. Colombel JF, Loftus EV et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn`s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004; 99 (5): 878-83.
  7. Giles JT, Bartlett SJ et al. Tumor necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postoperative orthopedic infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 55 (2): 333-7.
  8. Wendling D, Balblanc J-C et al. Surgery in patients receiving anti-tumour necrosis factor alfa treatment in rheumatoid arthritis: an observational study on 50 surgical procedures. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1378-9.
  9. Schering-Plough. Remicade (infliximab). Use in patients undergoing surgery Notat. Sist endret 18. oktober 2006.
  10. Shergy WJ, Phillips RM et al. Infliximab and its impact on surgical outcomes in patients with rheumatoid arthritis Poster. Udatert.