Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Cytostatika i svangerskapet for brystkreft.



Fråga: Kvinne gravid i 20.uke. Nylig påvist cancer mammae, stor tumor (>4-5 cm). Ikke endelig avklart om hun skal primæropereres eller om det vil bli anbefalt neoadjuvant kjemoterapi. Mest sannsynlig vil det være indisert å gi henne kjemoterapi mens hun ennå er gravid, og forhold rundt dette ønskes belyst.

Svar: I følge komparentopplysninger fra Kreftavdelingen har pasienten tilbake i 1985 blitt behandlet for en Mb. Hodgkin med standard kappefelt (ekstern strålebehandling). Mest sannsynlig har hun fått en totaldose på 41,4 Gy, og det er ikke kjent for undertegnede hvorvidt det ble blokket for cor. Cancer mammae er dessverre en nå kjent langtidsbivirkning etter kappefeltbestråling av unge kvinner (22,23). En annen fryktet langtidskomplikasjon etter kappefelt er kardiale bivirkninger (24) (perikarditt, myokardial fibrose, klaffesykdom, ledningsforstyrrelser og coronarsykdom). Dette må man ha med i vurderingen da aktuell antracyclinholdig kjemoterapi har cardiotoksiske bivirkninger.

Utgangspunktet må være de gjeldende retningslinjer for neoadjuvant /adjuvant kjemoterapi ved ca.mammae. Der har inntil nylig CMF regimet (cyclofosfamid, methotrexat, fluorouracil) vært standard, men fra september 99 er det FEC regimet (fluorouracil 600 mg/m2, epirubicin 60 mg /m2, cyclofosfamid 600 mg/m2) som skal brukes (personlig meddelelse overlege, Kreftavdelingen). Standardbehandling skal være 6 kurer og strålebehandling og eventuell adjuvant hormonbehandling skal utsettes til etter avsluttet kjemoterapi.

Kreftsykdom i svangerskapet er sjelden med en rapportert insidens på 0,1 % (1). Selv om svangerskapet medfører en tilstand med immunologisk toleranse, er det ingen evidens for økt insidens av kreft hos gravide (1). Brystkreft er den vanligste maligne diagnose i svangerskapet (13), med økende prevalens med økende alder. Generelt har det vært ansett at prognosen for brystkreft forverres av svangerskapet. Til tross for den enorme hormonelle stimulering av brystvevet under svangerskapet, er prognosen for gravide hvis man korrigerer for alder og stadium, den samme som for andre (14,15).

Farmakokinetikken kan forandres av fysiologiske forandringer som skjer under svangerskapet. Blant annet vil det i svangerskapet være en økning i plasma volumet med ca. 50%. For medikamenter som får økt distribusjonsvolum, vil toppkonsentrasjonen etter bolusinfusjon avta, og halveringstiden vil øke hvis ikke metabolismen eller ekskresjonen også øker. Slik vil arealet under tid/konsentrasjon-kurven (AUC) forandres, dette kan være spesielt viktig for cytostatika, siden både effekt og toksisitet avhenger av det (5).

Hvorvidt amnionvæsken fungerer som et farmakologisk tredje rom er ukjent, men dette er høyst aktuelt for methotrexat der man vet at distribusjon til ett tredje rom som ascites eller pleuravæske, forsinker eliminasjonen og kan øke toksisiteten. Andre forandringer i svangerskapet som raskere levermetabolisme, økt renal gjennomblødning, økt glomerulær filtrasjon og kreatinin clearance, kan føre til økt eliminasjon av medikamenter.

Imidlertid er man i den situasjonen at det ikke er tilstrekkelige farmakokinetiske studier til å vurdere hvorvidt de doser man bruker hos ikke-gravide, er riktige for gravide. Det er tvilsomt om slike data noen gang vil foreligge, og det er vanlig praksis å bruke samme doser (etter overflate) (5).

Et viktig moment er at den nyfødtes mulighet for å metabolisere og eliminere medikamenter er dårlig utviklet. Derfor kan kjemoterapi administrert like før fødselen være spesielt risikabelt (1).

Som kjent vil tidspunkt for ekponeringen være avgjørende. Cytostatika administrert i den første uken etter befruktningen vil gi ett "alt eller intet" fenomen, mens medikamentene under første trimester når organogenesen pågår kan medføre misdannelser og/eller resultere i abort. I andre og tredje trimester medfører ikke medikamentene signifikante misdannelser, men de kan hemme føtal vekst og utvikling. Spesielt nervesystemet er under utvikling i denne perioden og skader etter første trimester kan medføre microcefali, mental retardasjon og lærevansker (5).

Når det gjelder denne pasient og de cytostatika som er aktuelle for henne vil det altså som nevnt innledningsvis være fluorouracil, epirubicin (evt.doxorubicin) og cyclofosfamid. Hvis man ønsket å unngå antracycliner på grunn av den cardiotoksiske effekten (jfr.tidligere kappefelt) vil metotrexat kunne være ett alternativ, men da vil man altså ha usikkerheten angående eventuell distribusjon til amnionvæsken. Enkelte forfattere mener at man bør unngå metotrexat til gravide (5).

Første trimester eksponering
Generelt vil altså en rekke av de aktuelle cytostatika gitt alene eller i kombinasjon, kunne være teratogene når de administreres tidlig i svangerskapet (5). Mye av litteraturen er vanskelig å vurdere da mødrene ofte også fikk strålebehandling .

FLUOROURACIL. I en kasuistikk ( 3 ) blir det beskrevet multiple anomalier etter ekponering for 5 FU i 1.trimester , men pasienten mottok også strålebehandling slik at dette er vanskelig å evaluere.

EPIRUBICIN/DOXORUBICIN Det er ikke funnet rapporter om sannsynlig teratogen effekt av antracycliner administrert i første trimester (7).

CYCLOFOSFAMID Generelt ser alkylerende forbindelser ut til å være mindre potente teratogene enn antimetabolittene. Doll og medarbeidere beskriver i 2 arbeider (4,5) 6 tilfeller med føtale misdannelser etter alkylerende forbindelser , men 4 av de 6 mødrene hadde også fått strålebehandling.

METOTREXAT I en rapport fra Kozlowski og medarbeidere (2) ble det referert til 8 kvinner og 10 svangerskap etter lav-dose methotrexat eksponering for rheumatisk sykdom i 1.trimester. Dette resulterte i 5 normale nyfødte født til termin ( og ingen avvik notert ved oppfølging 11,5 år) , 3 spontane aborter og 2 elektive aborter. Dette viser altså at metotrexat ikke alltid er teratogent i første trimester.

Andre og tredje trimester eksponering
I motsetning til det man finner ved bruk av cytostatika i første trimester, er det ingen evidens for økt risiko for teratogenisitet ved bruk i andre og tredje trimester (6,7). I en statistisk analyse over insidensen av teratogenisitet og malignitet hos barn av mødre behandlet med kjemoterapi under svangerskapet , ble det ikke funnet noen signifikant økning sammenlignet med befolkningen for øvrig (29). I Perry`s lærebok (1) refereres det til 166 pasienter behandlet med kjemoterapi i andre og tredje trimester. Det ble beskrevet 4 tilfeller av misdannelser etter henholdsvis cytarabin og 6-tioguanin (trisomi C), busulfan (multiple anomalier), daunorubicin, 6-thioguanine og cytosin arabinosid (adheranse iris-cornea) og komb.kjemoterapi for akutt leukemi (kromosomfeil).

I tillegg til teratogenesitet, er det andre umiddelbare effekter på fosteret av kjemoterapi som lav fødselsvekt, intrauterin veksthemming, spontan aborter, prematur fødsel og alvorlig organ toksisitet.(1). Nicholson (12) rapporterte om lav fødselsvekt hos hele 40 % av pasienter behandlet med cytotoksiske medikamenter. Prematur fødsel og lav fødselsvekt anses av mange (20) for å være den hyppigste komplikasjon til kjemoterapi og er mest sannsynlig underrapportert.

I et større materiale fra Berry og medarbeidere (13) presenteres 8 års erfaring med et behandlingsprogram for brystkreft under svangerskapet. 24 pasienter med cancer mammae i primær eller residivsituasjonen ble behandlet. Kjemoterapien innbefattet fluorouracil (1000mg/m2), doxorubicin (50mg/m2) og cyklofosfamid (500mg/m2) administrert hver 3. til 4.uke etter 1.trimester. Pasientene tolererte full dose cytostatika uten større komplikasjoner. Median antall sykler under svangerskapet var 4 (range 1-6). 3 pasienter ble født før termin , 1 på grunn av preeklampsi, 2 av ukjent årsak. Det var ingen uvanlige komplikasjoner hos de nyfødte. Ingen hadde misdannelser. Bare en nyfødt hadde fødselsvekt under 10 percentilen . Dette var altså forskjellig fra de 40 % med lav fødselsvekt som Nicholson rapporterte om etter kjemoterapi (12). Den eneste komplikasjonen direkte relatert til kjemoterapien, var fødsel hos 1 pasient 2 dager etter siste kjemoterapikur. Barnet fikk forbigående leukopeni, men ingen infeksjon.

I en kasuistikk fra 1991 (18) rapporteres det om en en ung kvinne med metastatisk cancer mammae som i løpet av 2.og 3.trimester mottak høy totaldose fluorouracil. I en alder av 29 år fikk hun i uke 14 diagnostisert cancer mammae med metastaser til skjelett. Hun hadde på diagnosetidspunktet også hypercalcemi. Hun ble behandlet med 4 ukers intervall med peroral cyklofosfamid 150 mg/m2 dag 3-12, doxorubicin50 mg/m2 på dag 2 og 5- FU 300 mg /m2 /dag kontinuerlig via en infusjonspumpe fra dag 1-7. 5 -FU dosen ble eskalert hver syklus til ett maksimum på 500 mg /m2. Pasienten fikk en god partiell remisjon og kontroll over hyperkalsemien. En velskapt gutt ble født i uke 38. Etter fødselen progredierte sykdommen og til tross for 2.linje kjemoterapi, døde pasienten 16 mnd. etter fødselen.

Turchi og Villasis (21) evaluerte 28 tilfeller som hadde blitt eksponert for antracycliner i svangerskapet. 23 av kvinnene var eksponert for doxorubicin, 5 var eksponert for daunorubicin. 4 kvinner fikk doxorubicin i tillegg til andre medikamenter i løpet av første trimester. Det ble ikke sett noen misdannelser hos de nyfødte. Det var to dødsfall hos mødrene og fosteret relatert til mors malignitet, 2 spontane aborter, og en provosert abort. Det skal foreligge en rapport (27) på fransk om et tilfelle med føtal myocard nekrose etter antracyclin administrering i 3. trimester (orginalrapport ikke lest).

I en kasuistikk fra 1992 (16) refereres det en 31 år gammel kvinne med cancer mammae diagnostisert i uke 28. Pasienten hadde en T3 tumor med lymfeknutemetastaser og i uke 32 ble det startet med uke dose adriamycin 20 mg /m2 iv. Pasienten gjennomførte 4 behandlingsrunder uten problemer. Dagen før planlagt sectio ble det utført amniocentese blant annet for å se på mengde doxorubicin i amnionvæsken. Prøven ble tatt 96 timer etter infusjonen. Det var ikke mulig å detektere verken doxorubicin eller metabolittene i amnionvæsken (16). I en rapport presentert på ASCO 1991 kunne forfatterene heller ikke finne doxorubicin og/ eller metabolittene i amnionvæsken (17). I aktuelle kasuistikk ble en normal baby på 3100 g ble forløst i uke 35. Etter forløsningen ble kvinnen behandlet med mer intensiv kjemoterapi.

En 42 år gammel kvinne som gravid i 25 uke fikk diagnostisert en stadium IV cancer mammae med lever og skjelettmetastaser ble behandlet med 2 runder doxorubicin, metotrexat og vincristin (7). Hun fødte spontant ei normal jente i uke 33 som ble vellykket behandlet for sepsis og respirasjonsproblemer. Det kunne ikke påvises doxorubicin i placenta , i blod eller føtale lymfocytter 3 uker etter siste behandling, men dette kan være for lenge etter at medikamentet ble gitt. 2 andre rapporter (25,26) angir å ha påvist doxorubicin i føtalt vev etter administrering til mor.

Inbar og medarbeidere (11) rapporterer om en 33 år gammel kvinne som fikk diagnostisert ca.mamma i uke 20. Etter brystbevarende kirurgi ble det startet kjemoterapi med doxorubicin (60 mg/m2) og cyclofosfamid (600 mg/m2) i uke 24. Pas. gjennomførte 4 runder med kjemoterapi før hun ble forløst i uke 36. Det hele forløp ukomplisert både for mor og barn. Forfatterene poengterer viktigheten av å gi også adjuvant kjemoterapi under svangerskapet da det har vist seg at ved stadium II (som pas. hadde) så vil det bedre sykdomsfri og total overlevelse (11). Behandlingen anses ikke som effektiv hvis den utsettes.

I en artikkel fra 1999 (10) beskrives en ung 21 år gammel gravid kvinne med Ewings sarkom i bekkenet. Hun gjennomførte 3 kurer med doxorubicin , ifosfamid, og mesna i uke 27,30 og 33. Føtal monitorering viste mild intrauterin veksthemming. Sectio ble utført i uke 36. En 4. kur ble så gitt 2 uker deretter før det så ble utført kirurgi . Toår etter var pasienten sykdomsfri og barnet friskt uten sekveler.

Epirubicin er benyttet i langt mindre grad enn doxorubicin i svangerskapet. Goldwasser og medarbeidere rapporterer om en pasient med NHL (Non-Hodgkin lymfom) diagnostisert i uke 21 som ble behandlet med epirubicin, vincristin og prednison 2.hver uke (27). Pasienten gikk i komplett remisjon etter 3 runder og fødte i uke 34 et velskapt barn. 4 år etter diagnose stod det bra til med både mor og barn. I følge forfatterene er dette første rapport om bruk av epirubicin i svangerskapet. I en senere artikkel (32) ble fluorouracil (600mg/m2), cyclofosfamid (600mg/m2) og epirubicin (50 mg /m2) gitt til en 39 år gammel para 4-grava 4 med cancer mammae med lymfeknutemetastaser (pT2N2M0). Like etter 2 kur gitt i uke 35 utviklet hun eklampsi blant annet med kramper. Et friskt barn på 1650 g ble forløst. Forfatterene antyder muligheten for en sammenheng mellom polykjemoterapien og utviklingen av eklampsi/HELLP syndrom, men det foreligger altså ingen andre holdepunkter for dette.

Mye er ukjent når det gjelder eventuelle seneffekter etter eksponering for kjemoterapi in utero (5). Usikkerheten har spesielt vært knyttet til fysisk og/eller mental utvikling, infertilitet, carcinogenese og 2.generasjons teratogenese.

I en oversiktsartikkel fra Aviles og medarbeidere (19) ble det sett på vekst og utvikling hos 43 barn født av mødre som ble behandlet med kjemoterapi i svangerskapet. 19 av de 43 hadde fått kjemoterapi i første trimester. Barna som var fulgt opp var mellom 3 og 19 år. Barna ble vurdert med henblikk på fysisk, nevrologisk, psykologisk og hematologisk funksjon samt immunfunksjon og cytogenetikk. Kontrollgruppen bestod av 25 barn i tilsvarende alder. Det ble ikke funnet noen avvik i studiegruppen, verken tidlige eller sene sekveler ble påvist. Forfatterene konkluderer med at selv om studien er for liten til å påvise eventuell teratogenisitet, så synes det som om kjemoterapi kan administreres i full dose også under svangerskapet, inkludert første trimester, uten større problemer. Hvis ikke disse pasientene hadde blitt adekvat behandlet, ville de dø sekundært til kreftsykdommen, og fosteret ville også kunne blitt truet. Samme konklusjon har Reynoso (9) trukket i sitt arbeid om langtidsoppfulgte barn av mødre eksponert for kjemoterapi. I sitt materiale rapporterer de om ett barn eksponert for cyklofosfamid og prednison i svangerskapet som utviklet neuroblastom som 14-åring og cancer thyroidea som 16-åring. Andre lignende data har vi ikke funnet.

Konklusjon
Det presiseres at man ikke kjenner til detaljer i denne pasientens sykehistorie (som tumorstørrelse, histologisk grad, lymfeknutestatus, hormonreseptorstatus) som vil være bestemmende for hvorvidt det foreligger indikasjon for adjuvant kjemoterapi eller ikke. Utredningen og konklusjonen er derfor gjort på mer generelt grunnlag.

Avgjørelsen om å starte kjemoterapi hos en gravid pasient er vanskelig på grunn av de mulige skadelige effekter på fosteret. Så lenge helbredelse er et realistisk mål, bør behandlingen gies med dette for øyet (5). Kombinasjonskjemoterapi kan administreres i andre og tredje trimester med en relativt lav risiko for teratogenisitet. Likevel bør de minst skadelige regimene velges. Fødselen bør så langt som mulig planlegges når mors hematologiske status er optimal (8). En komplett blodstatus bør utføres av den nyfødte, det er rapporter på neonatale cytopenier sekundært til eksponering for kjemoterapi (9). Barnet må selvsagt også undersøkes spesielt med tanke på medfødte misdannelser og organ dysfunksjon.

Det forhold at denne pasienten tidligere har gjennomført kappefeltbestråling som ledd i behandlingen av sin Mb. Hodgkin må taes med i vurderingen og valget av type kjemoterapi. Tidligere gjennomført strålebehandling regnes for en av risikofaktorene for å utvikle antracyclinindusert cardiotoksisitet (28,30). Det skal også nevnes at det er en rapport på at samtidig administrering av for eksempel cyklofosfamid kan potensiere doxorubicins cardiotoksisitet (31).

Det foreligger langt mer dokumentasjon på bruk av doxorubicin framfor epirubicin i svangerskapet. Epirubicin regnes for å være mindre cardiotoksisk enn doxorubicin (27,30). Etter de nye retningslinjene for kjemoterapi ved adjuvant cancer mammae er det epirubicin (FEC) som er standard behandling, slik at det er flere faktorer som taler for å benytte epirubicin framfor doxorubicin. Hvorvidt man hos denne pasienten helt bør holde seg unna antracycliner kan selvsagt diskuteres, men det er vel rimelig at hun får en cardiologisk vurdering før oppstart med kjemoterapi. Metotrexat som i CMF regimet som ble benyttet inntil nylig , er ett alternativ. I følge litteraturen synes det høyst usikkert om og i eventuelt hvilken grad man får distribusjon til amnionvæsken og derav muligheter for forsinket eliminasjon og økt toksisitet.

Referenser:
  1. Perry MC. The chemotherapy source book.1996, 2ed.: 803-811.
  2. Kozlowski RD, Steinbrunner JV, Mackenzie AH et al. Outcome of first trimester exposure to low dose methotrexate in eight patients with rheumatic disease. Am J Med 1990; 8; 589-92.
  3. Stephens JD, Golbus MS, Miller TR, et al. Multiple congenital anomalies in a fetus exposed to 5-fluorouracil during the first trimester.Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 747-49.
  4. Doll DC,Ringenberg QS, Yarbro JW. Management of cancer during pregnancy. Arch Intern Med 1988; 148: 2058-64.
  5. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16: 337-46.
  6. Wiebe VJ, Sipila EH. Pharmacology of antineoplastic agents in pregnancy. Crit Rev Oncol Hematol 1994; 16: 75-112.
  7. Willemse PHB,van der Silde R, Sleilfer DT. Combination chemotherapy and radiation for stage IV breast cancer during pregnancy.Gynecol Oncol 1990; 36: 281-4.
  8. Sutcliffe SB. Treatment of neoplastic disease during pregnancy : maternal and fetal effects. Clin Invest Med 1985; 8: 333-8.
  9. Reynosa E, Shepherd F, Messner H, et al. Acute leukemia in pregnancy: the Toronto Leukemia Study Group experience with long -term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents. J Clin Oncol 1987; 5: 1098-1106.
  10. Merimsky O, Le ChevalierT, Missenard G, et al.
  11. Inbar MJ, Ron IG. Breast-conserving surgery and adjuvant chemotherapy in pregnancy.Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 765-7.
  12. Nicholson HO: Cytotoxic drugs in pregnancy. J Obstet Gynecol Br Commonw 1968 ;75: 307-12.
  13. Berry DL, Theriault RL, Holmes FA, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol. J Clin Oncol 1999; 17: 855-861.
  14. Rissanen PM. Carcinoma of the breast during pregnancy and lactation. Br J Cancer 1968: 65-89.
  15. Barnovan Y, Wallack MK. Management of the pregnant patient with carcinoma of the breast.Surg Gynecol Obstet 1990; 171: 347-52.
  16. Barni S, Ardizzoia A, Zanetta G et al. Weekly doxorubicin chemotherapy for breast cancer in pregnancy. A case report. Tumori 1009; 78: 349-50.
  17. Jones SE, Stringer CA, Dorr RT, et al.Cancer and pregnancy. Educational Book, ASCO, 27th Annual Meeting, May 19-21,1991, Houston ,Texas, 228-236,1991.
  18. Dreicher R, Love RR. High total dose 5-fluorouracil treatment during pregnancy.Wis Med J 1991; 90: 582-3.
  19. Aviles A, Diaz- Maqueo JC, Talavera A et al. Growth and development of children of mothers treated with chemotherapy during pregnancy: Current status of 43 children. Am J of Hematol 1991; 36: 243-48.
  20. Garber JE: Long- term follow-up of children exposed inutero to antineoplastic agents. Semin Oncol 1989; 16: 437.
  21. Turchi JJ, Villasis C: Anthracyclines in the treatment of malignancy in pregnancy. Cancer 1988; 61: 435.
  22. Abrahamsen JF, Andersen A, Hannisdal E, et al. Ny kreftsykdom etter behandling for Hodgkins sykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 1993; 113: 2903-5.
  23. Yahalom J, Petrek JA, Biddinger PW, et al. Breast cancer in patients irradiated for Hodgkin`s disease: A clinical and pathologic analysis of 45 events in 37 patients.J Clin Oncol 1992; 10: 1674-81.
  24. Skulstad H, Backstrøm J. Fatal koronarsykdom hos en ung kvinne 20 år etter strålebehandling for Hodgkins sykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 1999; 119: 1431-2.
  25. Karp GI,von Oeyen P, Valone F et al. Doxorubicin in pregnancy: Possible transplacental passage. Cancer Treat Rep 1983; 67: 773-7.
  26. d`Incalci M, Broggini M, Buscaglia M et al. Transplacental passage of doxorubicin. Lancet 1983;1:75.
  27. Goldwasser F, Pico JL, Cerrina J et al. Successful chemotherapy including epirubicin in a pregnant Non-Hodgkin`s lymphoma patient. Leukemia and lymphoma 1995; 20: 173-6.
  28. Green M. (edit.).Anthracycline cardiotoxicity, no longer an issue? Annals of Oncology 1998; 9: 691-3.
  29. Mulvihill JJ, McKeen EA, Rosner F et al.Pregnancy outcome in cancer patients. Cancer 1987; 60: 1143-50.
  30. Allen A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. Sem Oncol1992; 5: 529-42.
  31. Minow RA, Benjamin RS, Lee ET, et al. Adriamycin cardiomyopathy-risk factors. Cancer 1977; 39: 1397-1402.
  32. Muller T, Hofmann J, Steck T. Eclamsia after polychemotherapy for nodal-positive breast cancer during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 67: 197-8.