Ciprofloxacin i svangerskapet.
Fråga: Kvinne gravid i uke 29. Hun har ulcerøs colitt, har anlagt bekkenreservoar som nå er infisert. Det er indisert med antimikrobiell behandling. Hun har hatt kirurgisk tilsyn som har anbefalt behandling med ciprofloxacin og metronidazole. Det foreligger ikke noe bakteriologisk resultat. Spørsmålet er om det er trygt å bruke ciprofloxacin i svangerskapet . Planlagt dose 200 mg x2 i.v. Mest sannsynlig vil pasienten bli forløst i løpet av 2 ukers tid pga. medisinske forhold.
Svar: Det er gjort søk i tilgjengelig referanselitteratur, Drugline og Medline.
Ciprofloxacin er et syntetisk bredspektret antibiotikum som tilhører fluorokinolonene. Så vel i Felleskatalogen (1) som i Norsk Legemiddelhåndbok (2) frarådes medikamentet brukt hos gravide fordi det foreligger begrenset human erfaring. I Felleskatalogen (1) anføres det at det ikke er påvist teratogene eller peri/postnatale effekter eller effekter på fertilitet hos dyr. I dyrestudier er det vist at kinoloner kan gi opphav til degenerasjon av leddbrusk hos voksende dyr og at det er assossiert med artropati (3).
Det foreligger en hel del litteratur om bruk av ciprofloxacin under graviditet. I en artikkel fra 1993 ( 4) foreligger det data på 103 svangerskap som ble eksponert for ciprofloxacin. Data ble innsamlet i form av spørreskjema med de begrensninger som ligger i det. Av de 103 rapporterte svangerskapene ble det født 63 normale nyfødte (52 eksponert i første trimester, 7 under 2. og 3. trimester, hos 4 var eksponeringstidspunktet ukjent ). Det var 18 provoserte aborter, og 10 spontane aborter (alle i 1.trimester), og 4 intrauterine dødsfall (3 i 1.trimester, 1 i 3.trimester). 8 barn ble født med medfødte misdannelser ( 7 eksponert mellom uke 2 og 12 , og 1 på en enkelt dag på tidspunktet for siste menstruasjon). Forfatterene mener at ut fra disse data er det ikke mulig å trekke noen konklusjon verken når det gjelder intrauterine dødsfall eller medfødte misdannelser. Hyppigheten av spontanaborter lå i deres materiale på 10%, dvs. ingen økt frekvens assossiert med bruk av ciprofloxacin i første trimester (4). Det fremgår ikke i artikkelen hvilket referansemateriale forfatterene støtter seg på , slik at deres konklusjoner er vanskelig å vurdere.
I en rapport fra Toronto (5) over 38 kvinner som ble behandlet med kinoloner i perioden 1985 -1992 fant man ingen misdannelser. 35 (92 %) av kvinnene ble behandlet med norfloxacin eller ciprofloxacin i løpet av første trimester. Den vanligste behandlingsindikasjonen var urinveisinfeksjoner. Man sammenlignet med en matchet kontrollgruppe og fant blant annet at i den kinolonbehandlede gruppen ble flere forløst med sectio. Man hadde ingen forklaring på dette. I den kinolonbehandlede gruppen var dessuten barna signifikant tyngre enn i kontrollgruppen, forfatterne antar at dette kan skyldes bedre kontroll av urinveisinfeksjonen.
I en artikkel i Lancet (6) beskrives erfaringer fra ciprofloxacinbehandling mot tyfus hos gravide kvinner. Forfatterne beskriver erfaringer fra 7 tilfeller som alle ble behandlet med intravenøst ciprofloxacin 200 mgx2, og videre 500mg x2 daglig i 2 uker. Alle svangerskapene forløp vel, det ble ikke påvist noen misdannelser og fødselsvektene var normale. I en kommentar til dette brevet (7) ble det ytterligere redegjort for 3 pasienter som ble behandlet for infeksjoner med Salmonelle typhi eller Salmonella paratyphi med ciprofloxacin. Pasientene var i henholdsvis 4., 5. og 8. måned. Svangerskapene forløp ukomplisert. I en referanse fra 1997 (8 ) ble en gravid kvinne i 28.uke med Q feber (Coxiella burnetii) behandlet med ciprofloxacin i 3 uker. Pga at hennes symptomer ikke gikk tilbake, ble det gjort sectio i uke 32. En frisk jente ble født. Det var ingen holdepunkter for transplacental spredning av infeksjonen, noe som er kjent for å kunne gi abort og dødfødsler både hos dyr og mennesker.
I en prospektiv oppfølgingsstudie (9) fra 1996 var hele 549 svangerskap eksponert for fluorokinoloner (70 for ciprofloxacin ) inkludert. I tillegg innbefattet artikkelen også ytterligere 116 prospektive og 25 retrospektive svangerskap eksponert for kinoloner. Av de 666 med kjent forløp, hadde 32 (4,8 %) av embryoene, fosterene og de nyfødte misdannelser. Forfatterene konkluderte med at dette ikke overskred "bakgrunnsfrekvensen ". Misdannelsene var av forskjellig karakter, men forfatterne anbefalte ut fra det de og andre hadde funnet at videre studier skulle fokusere spesielt på misdannelser i abdominalveggen og urogenitalsystemet samt ekstremitetsdefekter. Denne studien var ikke spesielt lagt opp for å følge opp barna videre med tanke på evt. bruskskade. Forfatterenes hovedkonklusjon er at eksponering for kinoloner i svangerskapet ikke burde være noen indikasjon for abort, men at medikamentene burde være relativt kontraindisert i svangerskapet, og at tryggere alternativer vanligvis er tilgjengelige.
En annen oversiktsartikkel (10) fra 1993 konkluderte også med at man burde unngå bruk av kinoloner så lenge det er svært vanskelig å overføre og vurdere data fra dyrestudier til humane forhold. Spesielt var man altså bekymret for fluorokinolon indusert skade på den føtale brusken med påfølgende artropatier (11).
Konklusjon
Aktuelle pasient er i uke 29 og den kritiske perioden for teratogenisitet er tilbakelagt.
Konklusjonen ut fra de foreliggende data er dessuten at bruk av ciprofloxacin i svangerskapet ikke ser ut til å gi noen økt risiko for å utvikle medfødte misdannelser. Selv om en rekke misdannelser er sett hos kvinner som har brukt ciprofloxacin i løpet av svangerskapet, svekker mangelen på mønster en evt. sammenheng. Likevel er konklusjonen til de fleste av forfatterene at medikamentet bør unngås under graviditet hvis ikke det vurderes å være helt avgjørende for behandlingen og andre fullgode alternativer ikke finnes. I det aktuelle kasus har jeg tillatt meg å diskutere med en overlege ved infeksjonsposten RIT. Denne er også av den oppfatning at med bakgrunn i nevnte dyrestudier, bør man unngå ciprofloxacin så lenge det finnes gode alternativer. Hos den aktuelle pasient vil 3. generasjons cefalosporiner dekke det meste, og som nevnt i telefon samtale 14/9 vil både cefotaksim (Claforan) og ceftazidim (Fortum) være aktuelt. Ønsker man å dekke for pseudomonas bør man velge ceftazidim. Generelt vurderes gruppen betalaktamantibiotika å være trygge i svangerskapet. (11,12)
Skulle man ut fra den kliniske situasjonen føle seg tvunget til å gi ciprofloxacin, bør man ikke ha for store betenkeligheter med det.
Referenser:- Felleskatalogen 1999; 265-8.
- Norsk legemiddelhåndbok 1998-99; 52-3.
- Drugline database (Sverige) 1988; spm.nr. 06259.
- Bomford JAL et al. Ciprofloxacin use during pregnancy. Drugs 1993; 45(Suppl 3): 461-2.
- Berkovitch MD et al. Safety of the new quinolones in pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 84: 535-8.
- Koul PA, Wani JI, Wahid A. Ciprofloxacin for multiresistent enteric fever in pregnancy. Lancet 1995; 346: 307-8.
- Leung D,et al. Treatment of typhoid in pregnancy (letter).Lancet 1995; 346: 648.
- Lundlam H, et al. Q fever in pregnancy. J Infect 1997; 34: 75-8.
- Schaefer C, et al. Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS).Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1996; 69: 83-9.
- Norrby SR, Lietman PS. Safety and tolerability of fluoroquinolones. Drugs 1993; 45(Suppl 3): 59-64.
- Briggs, Drugs in pregnancy and lactation.1998; 5th ed: 210-14, 164-5.
- Drugline database (Sverige) 1986; spm.nr. 05250.