Frågedatum: 2007-06-20

RELIS database 2007; id.nr. 2416, RELIS Midt-Norge

Zolpidem mot symptomer på hjerneskade

Fråga: Kvinne på omtrent 50 år har hypoksisk hjerneskade. For en tid tilbake fikk hun zolpidem 10 mg hver kveld med indikasjon søvnproblemer. I den forbindelse ble det observert en påfallende effekt i forhold til mental funksjon gjennom demping av uro, bedring av kommunikasjon og stemningsleie. Spørsmålsstiller er klar over at det foregår forskning rundt zolpidem og pasienter med hjerneskade. I Felleskatalogen er maksimal døgndose angitt som 10 mg. Hos denne pasienten er det likevel forsøkt dosering på først 10 mg to ganger daglig, og senere 10 mg tre ganger daglig. Effekten er tydelig 2-3 timer etter inntak før den avtar igjen. Hva foreligger av dokumentasjon rundt denne problemstillingen? Hva kan man anta med rimelig sikkerhet at er trygg døgndose? I dette tilfellet blir tilvenningsfaren en sekundær problemstilling, men kan man forvente toleranseutvikling?

Svar: Zolpidem er et benzodiazepinlignende legemiddel med agonistaktivitet i sentrale reseptorer i GABA-omega-makromolkeylærreseptorkomplekset. Zolpidem har selektivitet for omega-1-reseptoren, som er en subtype av benzodiazepinreseptorene. I følge den godkjente preparatomtalen til legemidlet er betydningen av denne selektiviteten ukjent. Halveringstiden til preparatet er gjennomsnittlig 2,4 timer. Alle metabolitter er farmakologisk inaktive (1). Produsenten av zolpidem kjenner ikke til at det foregår studier på zolpidem og hjerneskade (2).

Zolpidem ved symptomer på hjerneskade Tilførsel av zolpidem fikk en 28 år gammel pasient til å våkne opp av det som i en artikkel karakteriseres som en semikomatøs tilstand. Pasienten hadde vært i denne tilstanden i tre år, og etter å ha fått 10 mg zolpidem kunne han for første gang gjenkjenne og hilse på sin mor. Effekten inntrådte 15 minutter etter inntak, og gjentok seg ved reeksponering (3). En 52 år gammel kvinne som tre år tidligere hadde gjennomgått hjerneslag og fått uttalt afasi fikk 10 mg zolpidem på grunn av insomni. Etter den første dosen opplevde hun en dramatisk bedring av taleevnen. Det ble gjennomført singel-foton-emisjonstomografi (SPECT) med technetium-99m-merket etylcysteinat-dimer. Denne viste 35-40% økning i den regionale blodgjennomstrømningen i visse områder i hjernen etter inntak av zolpidem. Ingen data for videre oppfølging av pasienten er kjent (4).

De samme forfattere gjorde senere samme undersøkelse hos fire hjerneskadde menn før og én time etter administrering av zolpidem. Hos tre av pasientene så man en økning av sporingsisotopene i de skadde delene av hjernen etter inntak av zolpidem, og symptomene ble reversert hos alle fire pasientene (5). I 2006 beskriver de samme forfatterne effekt av langvarig behandling med zolpidem hos tre pasienter som beskrives å ha vært i permanent vegetativ tilstand før behandlingen startet. Én pasient hadde brukt zolpidem i seks år, én i fem år og én i tre år. Ingen av dem opplevde toleranseutvikling for effekten (6).

I en kasuistikk beskrives en 28 år gammel mann med anoksisk hjerneskade etter hjertestans som hadde god effekt av zolpidem 10 mg hver fjerde time mot muskulær rigiditet, spastistitet og dystoni. Effekten inntrådte 40-60 minutter etter inntak, var doseavhengig og varte i 2-4 timer. Pasienten ble fulgt i fire år og hadde ved vedlikeholdsbehandling god effekt av 2,5 mg zolpidem hver fjerde time. Det var ingen tegn til toksisitet eller toleranseutvikling hos pasienten (7).

Zolpidem ved andre nevrologiske lidelser Zolpidem i doser på 10 mg ga i en studie positive effekter hos fire av fem familiemedlemmer som alle hadde spinocerebellar ataksi type 2. Symptomer som ble bedret ved inntak av zolpidem var ataksi og tremor (8). Tre pasienter med blefarospasmer fikk zolpidem i doser på henholdsvis 10 mg hver andre eller tredje time (70 mg daglig), 10 mg tre ganger daglig og 10 mg to ganger daglig. De hadde merkbar effekt på spasmene 20-30 minutter etter inntak av zolpidem, og effekten varte i inntil tre timer (9). Zolpidem er også rapportert å ha effekt ved Parkinsons sykdom (10) og progressiv supranukleær parese (11).

Evidens for effekt og mulig virkningsmekanisme ved hjerneskade I en oversiktsartikkel fra 2005 har forfatteren forsøkt å summere evidensen for effekt av zolpidem ved hjerneskade. Det konkluderes med at kasuistikker tyder på at GABA og GABA-avhengige systemer spiller en rolle ved hjerneskader og koma. Når behandling med zolpidem har vært startet opp en tid etter hjerneskade har man sett forbedringer i de kliniske symptomene forårsaket av skaden. Man har ved flere tilfeller kunnet måle samtidige endringer i hjerneperfusjon og -metabolisme. Virkningen av zolpidem angis å være svært spesifikk, basert på at man blant annet ikke har sett samme effekt av ikke-selektive benzodiazepiner som diazepam. Forfatteren hevder at hvis man ved første gangs administrering av zolpidem ser en effekt hos pasienter med hjerneskade, kan legemidlet brukes i mange år uten at det opptrer bivirkninger. Det angis at legemidlet forblir effektivt selv etter mange års behandling, men at man ved progressiv sykdom kan oppleve at effekten avtar over tid. Spesifikke doseringsanbefalinger gis ikke (12). Flere av kasuistikkene som gjelder zolpidem og hjerneskade er publisert av den samme forfatteregruppen (3, 5-6), og randomiserte, placebokontrollerte studier mangler helt.

Clauss og medforfattere har forsøkt å forklare den tilsynelatende effekten av zolpidem ved hjerneskade. De postulerer at hjerneskade trigger et sett av hendelser som kan resultere i en dvaletilstand for normalt hjernevev i nærheten av skadet vev. Symptomene som opptrer hos hjerneskadde pasienter skyldes således en kombinasjon av funksjonelt hjernevev i dvale, og dødt, ikke-funksjonelt hjernevev. Zolpidem hevdes å kunne reversere dvalen og dermed også symptomene som skyldes den "sovende" delen av hjernen (5). GABA (A)-reseptorer er ligandstyrte ionekanaler, og det hevdes at modifiserte reseptorer remodellerer den endrede cellemetabolismen som er forårsaket av anoksien på grunn av hjerneskade, og at "neurodvale" er en effekt av denne remodellerte cellemetabolismen. Zolpidem opphever altså denne dvalen, og hvis store eller viktige hjerneområder ligger i dvale vil effekten av zolpidem kunne være dramatisk (6).

Konklusjon
Det er rapportert om positive effekter på kognitiv tilstand og fysiske symptomer som rigiditet, parese, spasmer og tremor ved bruk av zolpidem til pasienter med hjerneskade. Data er foreløpig kun basert på kasuistikker. Effekten av zolpidem rapporteres å inntre etter 20-60 minutter, og varer 3-4 timer etter en enkeltdose. Den oftest rapporterte enkeltdosen for voksne har vært 10 mg, og det er rapportert at enkelte har brukt denne dosen hver fjerde time for å opprettholde effekt hele dagen. Den høyeste rapporterte døgndosen er 70 mg daglig. Lengste varighet av behandling er seks år. Det hevdes at flere pasienter har brukt zolpidem i doser i størrelsesorden 40-60 mg daglig i flere år uten toleranseutvikling eller kjente bivirkninger. Foreløpig er datagrunnlaget for sparsomt til at man kan komme med doseringsanbefalinger. Risikoen for langtidsbivirkninger er også ukjent.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zolpidem Alpharma. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 30. oktober 2002).
2. Cand.pharm., Medical Affairs Manager. Sanofi-Aventis Norge, pers.medd. 25. juni 2007.
3. Clauss RP, Güldenpfennig WM et al. Extraordinary arousal from semi-comatose state on zolpidem: A case report. S Afr Med J 2000; 90: 68-72
4. Shadan FF, Poceta JS et al. Zolpidem for postanoxic spasticity case report. South Med J 2004; 97 (8): 791-2.
5. Clauss Rp, Nel WH. Effect on zolpidem on brain injury and diaschisis as detected by 99mTc HMPAO brain SPECT in humans. Arzneimitt Forsch 2004; 54 (10): 641-6.
6. Clauss R, Nel W. Drug induced arousal from the permanent vegetative state. NeuroRehab 2006; 21 (1): 23-8.
7. Cohen L, Chaaban B et al. Transient improvement of aphasia with zolpidem. N Engl J Med 2004; 350 (9): 949-50.
8. Clauss R, Sathekge M et al. Transient improvement of spinocerebellar ataxia with zolpidem. N Engl J Med 2004; 351 (5): 511-2.
9. Garretto NS, Bueri JA et al. Improvement of blepharospasm with zolpidem. Move Dis 2004; 19 88): 967-8.
10. Daniele A, Albanese A et al. Zolpidem in Parkinson's disease. Lancet 1997; 349: 1222-3.
11. Mayr B, Bonelli Rm et al. Zolpidem in progressive supranuclear palsy. Eur J Neurol 2002; 9: 184-5.
12. Clauss RP. Evidence for zolpidem efficacy in brain damage. SA Fam Pract 2005; 47 (3): 49-50.