Frågedatum: 1999-12-15

RELIS database 1999; id.nr. 246, RELIS Midt-Norge

Nifedipin under svangerskap til nyretransplantert hypertoniker.

Fråga: Kvinne, nyretransplantert og hypertoniker. Står på immunosuppressiv medikasjon i form av Prednisolon, Imurel (azathioprin) og Sandimmun (ciclosporin). For sin hypertoni har hun brukt Aldomet og Trandate, disse seponert på grunn av manglende effekt/bivirkninger. Står nå på Adalat Oros (nifedipin) 30 mg daglig, god BT kontroll. Pasienten ønsker å bli gravid. Spørsmålet som ønskes belyst; Er det trygt å bruke Adalat Oros under svangerskapet? Finnes det dokumentasjon for slik behandling?

Svar: Det er gjort søk i Medline, Drugline og tilgjengelig referanselitteratur.

Den svenske felleskatalogen (FASS 99) angir at nifedipin bare bør gis på strenge indikasjoner i svangerskapet og at mors behov må veies mot risikoen for fosteret. Bakgrunnen er at i dyrestudier på flere species har kalsiumantagonister gitt opphav til embryotoksisitet og /eller teratogene effekter, først og fremst i form av distale skjelettmisdannelser. I Felleskatalogen (1) angis det at nifedipin er teratogent i dyrestudier og er kontraindisert ved graviditet.

I Briggs lærebok (2) klassifiseres nifedipin i risikogruppe C, dvs dyrestudier har vist skadelige effekter på fosteret og det er ingen kontrollerte studier på kvinner, eller studier på kvinner og dyr er ikke tilgjengelig. Medikamentet bør bare gies hvis fordelene for mor oppveier de potensielle skadelige effektene på fosteret.

Nifedipin angis (2) å være teratogent for rotter ved doser 30 ganger maksimum anbefalt human dose og embryotoksisk hos mus, rotter, og kaniner ved doser 3-10 ganger maksimum human dose. Gravide apekatter behandlet med 2/3 og 2 ganger maksimum human dose hadde små placenta og underutviklede chorion villi.

I en oppfølgningsstudie (2) i Michigan som innvolverte 229 101 fullførte svangerskap mellom 1985 og 1992, hadde 37 nyfødte blitt eksponert for nifedipin i løpet av første trimester. 2 større misdannelser (5.4%) ble observert (2 forventet), en med en kardiovaskulær defekt. Ingen anomalier i fem andre defekt-kategorier ble observert (orale spalter, spina bifida, polydactyli, ekstremitetsdefekter, hypospadi).

I en utredning i Drugline (3) refereres det til kontakt med Bayer i England hvor man har kjennskap til 47 graviditeter der man har gitt nifedipin til mor. For 30 av dem har man fått en oppfølgende rapporter om utfallet. Av de 30 tilfellene som ble fulgt opp endte 17 med fødsel av et normalt utviklet barn, 4 med spontanaborter og 4 med avbrutt svangerskap. I et tilfelle skjedde det placentaløsning i uke 32 hvoretter et friskt, men veksthemmet barn ble forløst med sectio. En mor med polycystiske nyrer fikk en intoleransereaksjon på nifedipin, og ultralyd viste at barnet var veksthemmet. En kvinne som fikk nifedipin og labetolol under hele svangerskapet, fødte en "floppy baby". Hos en annen kvinne som ble behandlet med Adalat 30 mg/dag i 2 mnd. før og 5,5 uker ut i svangerskapet, og deretter atenolol, døde barnet i uke 14. Et barn, hvor mor var blitt behandlet med nifedipin, acetylsalicylsyre, prednisolon og alfametyldopa i svangerskapet, ble født med nyreproblemer som ikke var nærmere spesifisert. Det påpekes at flertallet av disse kvinnene hadde en vanskelig behandlbar hypertoni, preeklampsi, Raynaud`s sykdom, hjertesykdom, eller andre forhold som i seg selv utgjør en risiko for barnet (3).

Vi har selv vært i kontakt med Bayer Norge som ikke ville avgi annen kommentar enn at medikamentet var kontraindisert i svangerskapet, dette også etter at de hadde vært i kontakt med Bayer Tyskland.

I en prospektiv multisenter kohort-studie (4) av 78 kvinner som var blitt eksponert for kalsium antagonister, hvorav 44% til nifedipin, ble det sammenlignet med kontrollgruppen ikke funnet noen økt risiko for misdannelser i gruppen som hadde brukt kalsiumantagonister.

I en relativt nylig publisert rapport (5) foreligger det data fra 25 svangerskap hvor kvinnen har fått foreskrevet en kalsiumantagonist i første trimester, eller har blitt gravid like etter å ha fått utskrevet medikamentet. Ingen tilfeller av misdannelser ble rapportert. Forfatterene mener at dette støtter de foreliggende data på at kalsiumantagonister ikke ser ut til å representere noen stor teratogen risiko, men at større studier er nødvendig for at kalsiumantagonister kan anses som trygge i første del av svangerskapet.

Nifedipin brukes også i 2. og 3. trimester for behandling av alvorlig hypertensjon, og brukes også som et tokolytikum. Det er ikke sikre holdepunkter (2) for at behandlingen har gitt ugunstige effekter på barnet, men det vil alltid være vanskelig å vurdere for eksempel hvorvidt mors sykdom, den medikamentelle behandling evt. kombinasjonen kan være årsak til for eksempel veksthemming.

Konklusjon
Erfaringen med bruk av nifedipin i svangerskapet er begrenset. Kalsiumantagonister av dihydropyridintype som for eksempel nifedipin har i høye doser i dyreforsøk gitt misdannelser, noe som antagelig skyldes midlenes vasodilaterende effekt. Det finnes per i dag ingen overbevisende belegg for at terapeutiske doser til mennesker skulle gi fosterskader, men man må i hvert enkelt tilfelle etter først å ha vurdert alternativ medikasjon, vurdere fordelen for mor opp mot den potensielle skadelige effekt for fosteret.

1. Felleskatalogen 1999; 18-20.
2. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation.1998, 5th edit.:768-771.
3. Drugline database (Sverige) 1999; spm.nr. 10892..
4. Magee LA,Shick B, Donnenfeld AE, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: A prospective, multicenter cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 823-8.
5. Sørensen HT, Steffensen FH,Olesen C et al. Pregnancy outcome in woman exposed to calcium channel blockers. Rep Tox 1998; 12; 383-4.