Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Test på metaboliseringsstatus for zuklopentiksol.



Fråga: Finnes det en test som kan vise hvorvidt en pasient som har fått dystoniske reaksjoner på normale doser zuklopentiksol (Cisordinol) er langsom omsetter (poor/slow metabolizer)?

Svar: In vivo forsøk viser at deler av zuklopentiksols metabolisme er gjenstand for genetisk polymorfisme av P450 isoenzymet CYP2D6 (1). For CYP2D6 er det for mutasjoner påvist total mangel på eller redusert enzymaktivitet, og i tillegg er det påvist en mutasjon som gir økt enzymaktivitet. Homozygot langsomme omsettere (poor metabolizers) har inaktiverende mutasjoner i begge genkopiene og har derfor ingen genkopier som kan produsere aktivt enzym. Denne delen av befolkningen vil få høye serumkonsentrasjoner ved standarddoser av legemidler som metaboliseres via dette enzymet. Risiko for overdosering og bivirkninger er stor. Homozygot langsomme omsettere må derfor behandles med lavere doser enn normalt av de aktuelle legemidlene. Det er stor forskjell i frekvens av de ulike genotypene mellom etniske grupper. Blant kaukasiere er omtrent 7% homozygot langsomme omsettere i CYP2D6 (2, 3).

I et materiale som omfattet langsomme (PM) og hurtige (EM) omsettere (sistnevnte med og uten interagerende legemidler) med hensyn til CYP2D6, var total variasjon i ratio serumkonsentrasjon/dose for dette legemiddelet 10-foldig, mens opp til 4-foldig interindividuell forskjell i både maksimal og minimalkonsentrasjon er sett ved samme dose (4).

Bivirkninger og terapisvikt forårsaket av CYP-mutasjoner vil alltid skyldes endringer i serumkonsentrasjonen, altså farmakokinetiske forhold. En serumkonsentrasjonsmåling kan ofte utelukke klinisk relevante CYP-mutasjoner. Bivirkninger og terapisvikt er derfor i første omgang heller indikasjon for serumkonsentrasjonsmåling enn for CYP-genotyping. Sviktende etterlevelse (compliance) er et stort problem ved psykofarmakologisk behandling. Erfaringsmessig er dette oftere årsak til lav serumkonsentrasjon enn ultrarask omsetning i CYP2D6. Det anbefales derfor at sviktende etterlevelse alltid vurderes som årsak til terapisvikten når det foreligger lav serumkonsentrasjon (2).

Forfatterne av den første oppsummeringen av kunnskapen innen feltet i dag konkluderer med at genotyping er kostbart, og i praksis begrenser nytten seg til å undersøke om pasienten har langsom eller hurtig omsetning av legemidler over CYP2C19 eller CYP2D6. De anbefaler derfor at man alltid konsentrasjonsbestemmer medikamenter i serum før man gjennomfører CYP-genotyping. Dette er både rimeligere og raskere (5).

Det må også tillegges at ikke alle bivirkninger er doseavhengige og noen pasienter er mer følsomme enn andre og vil få bivirkninger selv om serumkonsentrasjonen ligger innenfor referanseområdet. Dette gjelder spesielt legemidler som virker på sentralnervesystemet, som blant annet antipsykotika.

Konklusjon
For den aktuelle pasienten vil mutasjon i CYP2D6 kunne ha betydning for farmakokinetisk omsetning av zuklopentiksol. Det anbefales likevel at man først tar serumkonsentrasjonsmålinger av zuklopentiksol for å undersøke om pasienten har unormalt høy konsentrasjon med tanke på dose da dette er et rimeligere og raskere alternativ. Dersom dette er tilfelle kan man vurdere behovet for å genotype pasienten for CYP2D6. Det bør også undersøkes om pasienten kan ha tatt legemiddelet i for høy dose. Klinisk farmakologiske laboratorier utfører serumkonsentrasjonsmålinger, mens medisinsk genetikk utfører genotyping av CYP-enzymer. Det er ofte en fordel å kontakte disse på forhånd dersom man er ukjent med rekvireringsprosedyrene.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cisordinol(R). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 12. desember 2006).
  2. Rudberg I Solberg DK. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(21): 2953-5.
  3. Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001(28); 121: 3296-8.
  4. Linnet K, Wiborg O et al. Influence of CYP2D6 genetic polymorphism on ratios of steady-state serum concentration to dose of the neuroleptic zuclopenthixol. Ther Drug Monit 1996; 18(6): 629-34.
  5. de Leon J, Armstrong SC et al. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics 2006; 47(2): 75-85.