Frågedatum: 2007-10-01

RELIS database 2007; id.nr. 2512, RELIS Midt-Norge

Interaksjon mellom sildenafil og atazanavir.

Fråga: En kvinnelig pasient får sildenafil (Viagra) 50mg*3 på grunn av pulmonal hypertensjon. Pasienten er HIV positiv og har tidligere blitt behandlet med lopinavir og ritonavir (Kaletra). På grunn av kjent interaksjon mellom ritonavir og sildenafil ble hun forsøkt behandlet med nevirapin i stedet. Hun fikk utslett av dette etter 10-12 dager og vil seponere nevirapin. Kan pasienten gis atazanavir 300 mg*1 og ritonavir 100 mg*1 dersom sildenafil-dosen reduseres med hensyn til interaksjonen med ritonavir?

Svar: Sildenafil er en svak hemmer av cytokrom P450 (CYP) isoformene 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4, men det er lite sannsynlig at normale doser av legemidlet vil gi konsentrasjoner som vil endre clearance av substrater for disse isoenzymene. Sildenafil (100 mg) har ingen effekt på steady state farmakokinetikken til HIV-protease-hemmerne sakinavir og ritonavir, som begge er CYP3A4-substrater. Sildenafil eliminineres hovedsakelig av CYP3A4 (hovedvei) og CYP2C9 (mindre viktig vei). Spesifikke interaksjonsstudier er ikke utført for alle legemidler (1).

Atazanavir metaboliseres av CYP3A-isoenzymer, og er også hemmer av disse enzymene, inkludert CYP3A4, samt CYP2C8 og UGT1A1. Dersom atazanavir gis sammen med legemidler som hemmer CYP3A-enzymer kan dette resultere i økt konsentrasjon av atazanavir. Spesifikke interaksjonsstudier med atazanavir og sildenafil er ikke utført, men teoretiske betraktninger tilsier at man vil få økte konsentrasjoner av sildenafil dersom det gis i kombinasjon med atazanavir. Teoretisk kan også sildenafil bidra til økt konsentrasjon av atazanavir (2).

Ritonavir gis sammen med atazanavir nettopp for å øke konsentrasjonen av atazanavir gjennom redusert metabolisme via hemming av CYP3A4. Ritonavir vil også øke konsentrasjonen av sildenafil betraktelig (opp til 11 ganger AUC), og det er angitt spesifikt for ritonavir (3) og anbefalt for atazanvir (2) at sildenafildosering ved samtidig behandling med hver av dem respektivt ikke bør overskride 25 mg per 48 timer. Dette er betydelig lavere dose enn den aktuelle pasienten får.

Konklusjon
Det er ikke tilrådelig å gi pasienter på 150 mg/dag sildenafil verken ritonavir eller atazanavir hver for seg eller sammen. Begge proteasehemmerne vil redusere nedbrytningen av sildenafil slik at pasienten vil få betydelig økt effekt og bivirkningsrisiko av sildenafil. Sildenafil i normale doser ser ikke ut til å ha betydelige påvirkning på CYP3A4-substrater, men i slik stor dose som for den aktuelle pasienten kan sildenafil teoretisk interagere med proteasehemmerne som begge er CYP3A4-substrater. Et eventuelt behandlingsregime med sildenafil, atazanavir og ritonavir må doseres ved titrering, og man bør starte med lave doser sildenafil og følge opp nøye med tanke på bivirkninger. Sildenafil er ikke et legemiddel som vanligvis tas kontinuerlig og vi er ikke kjent med at at dette gjøres rutinemessig noe sted i Norge eller at det foreligger metoder for serumkonsentrasjonsmålinger. Trolig er den beste løsningen å endre behandlingen for pasientens pulmonale hypertensjon til et legemiddel som ikke interagerer med proteasehemmerne/CYP3A4.

1. RELIS database 2007; spm.nr. 2474, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
2. Reyataz(R). http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aug_PIs/Reyataz_PI.pdf (1. oktober 2007).
3. Norvir(R). http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Jul_PI/Norvir_PI.pdf (1. oktober 2007).