Nevrologiske bivirkninger av peroral metotreksat.
Fråga: Kvinne, født 1920. Mangeårig rheumatoid artritt (RA). Brukt metotrexat peroralt i til sammen 7-8 år. Noe høyere dose de første årene ( dose ikke kjent ), videre 2,5 mg x3 / uke peroralt. Etter hvert utviklet hun nevrologiske symptomer i form av dysarthri, dysfagi samt affeksjon av 12. hjernenerve. Metotreksat ble derfor seponert for ca. 1 år siden. Til tross for det har symptomene vært jevnt økende, med ytterligere forverring nå den siste måneden. Pasienten ble derfor innlagt nevrologisk avdeling til utredning. Det er gjort cerebral CT samt EEG som har vært negativ. Hun er ikke spinalpunktert. Det er bestilt MRI. Spørsmålet er om pasientens symptomer kan settes i sammenheng med bruk av metotreksat peroralt?
Svar: Metorexat er en folsyreantagonist som er i utstrakt bruk ved en rekke kreftsykdommer og som også brukes som peroral behandling ved psoriasis og en del autoimmune tilstander. De vanligste bivirkningene er benmargsdepresjon, gastrointestinal mukositt, pneumonitt og ved langvarig behandling; leverskade. Ved høydose behandling er det også fare for nyreskade i form av tubulusnekrose (1).
Når det gjelder nevrotoksisitet er det beskrevet både forbigående og permanente sekveler etter intratekal administrering og etter intermediær og høydose systemisk metotreksatbehandling. Disse beskrives som a) akutte reaksjoner som opptrer innen 12 timer etter metotreksatadministrering og ofte består av forbigående meningisme, hodepine, oppkast, ryggsmerter. b) subakutte reaksjoner som opptrer dager til noen få uker etter behandlingen med paraparese, hjernenervepareser og cerebellare abnormaliteter. De akutte og subakutte forandringene sees hyppigst etter gjentatt administrering av metotreksat og er reversibel i de fleste tilfeller. c) seneffekter som utvikler seg til kroniske, ofte irreversible former for leukoencefalopati (LEP) som kan observeres måneder til år etter behandlingen, med neuropsykologiske forandringer i form av milde personlighetsforandringer til progredierende demens (7).
I en lærebok fra 1996 (2) anføres det at metotrexat har liten eller ingen nevrotoksisk effekt når det brukes peroralt eller i konvensjonelle doser intravenøst. I en oversiktsartikkel (3) refereres det til flere artikler som har undersøkt CNS toksisitet hos RA- pasienter behandlet med lav dosert metotrexat. Prevalensen av CNS - toksisitet blir der angitt fra 1 % til 35 %. Symtomspekteret strekker seg fra forandret stemningsnivå (depresjoner ) til redusert kognitiv funksjon og forandring i bevissthetsnivå. Hodepine var ett av de vanligste symptomene. Av og til kommer symptomene relativt regelmessig etter tablettinntak, men vanligere er at sammenhengen er mindre tydelig. Oftest er det vanskelig å relatere sentralnervøse symptomer til metotrexat behandlingen. I en studie (4) undersøkte man 25 pasienter som var behandlet med lavdose metotreksat. 5 av pasientene rapporterte spontant sentralnervøse bivirkninger som stemningsforandringer, sensasjoner og hukommelsesproblemer. Symptomene så ut til å være reversible. 3 av pasientene ble reinnsatt på metotreksat ved 5 anledninger og fikk hver gang tilbake sine CNS- symptomer. Det som skilte ut de 5 pasientene fra de andre 20 var at de var eldre (median alder 68 vs. 50 år ) og at de hadde mild nyresvikt. Man har så langt i senere studier ikke kunnet bekrefte at det er en overhyppighet av CNS- toksisistet hos eldre og hos personer med mild renal svikt (5).
Når det gjelder symptomer lik de den aktuelle pasienten har , ble det i januar 1999 publisert en kasuistikk (6) som omhandler en 71 år gammel mann som ble behandlet for et kutant T-celle- lymfom med peroral lavdose metotreksat. I løpet av den første måned på denne behandlingen utviklet han gradvis dysartri og koordinasjonsproblemer. Metotreksat ble derfor seponert,og symptomene gikk deretter tilbake i løpet av 6-8 uker. I artikkelen anføres det videre at den britiske bivirkningsnemda har registrert 88 tilfeller av CNS bivirkninger på metotreksat . De fleste tilfellene dreier seg om bivirkninger etter intratekal og / eller høydosebehandling. Det er ikke angitt eksakt hvor mange av de rapporterte tilfellene som kom på peroral lav dose metotreksat. De vanligste bivirkningene var hodepine og endringer i bevissthetsnivå. Av de 88 var det kun to enkeltrapporter angående afasi og dysartri. Disse kom etter henholdsvis intratekal og høydosebehandling.
Konklusjon
Den aktuelle pasienten har stått lenge på peroralt metotreksat, og har således fått en relativt stor kumulativ dose. Selve det kliniske bildet er ikke helt uforenlig med de symptomene som er beskrevet i litteraturen, men disse er hovedsakelig rapportert etter behandling med onkologiske doser, og framfor alt etter intratekal administrasjon. Selv om symptomene startet under pågående behandling med metotrexat er tidsforløpet ukarakteristisk idet symptomene har progrediert etter at tablettene ble seponert, og det har til og med tilkommet en exacerbasjon nå den siste tiden. En legemiddelrelatert bivirkning av denne typen er derfor en klar eksklusjonsdiagnose. Hvis man ikke finner andre årsaker til pasientens symptomer bør imidlertid tilfellet rapporteres til Bivirkningsnemda.
- Cytostatika; medikamentell kreftbehandling. 5 utg.1994; 186-91.
- Perry MC. The chemotheraphy source book. 2nd ed.1996; 746-52.
- Mc Kendry RJR. The remarkable spectrum of methotrexate toxicities. Rheum Dis Clin 1997; 23: 939-54.
- Wernick R, Smith DL. Central nervous system toxicity associated with weekly low-dose methotrexat treatment.Arthritis Rheum 1989; 32; 770-5.
- Bannwarth B, Labat L, Moride Y, et al. Methotrexat in rheumatoid arthritis: An update.Drugs 47: 25-50.
- Aplin CG, Rusell-Jones R. Acute dysarthria induced by low dose methotrexat theraphy in a patient with erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: an unusual manifestation of neurotoxicity. Clin Exp Dermatol 1999; 24; 23-4.
- Massenkeil G, Spath-Schwalbe E, Flath B et al. Transient tetraparesis after intrathecal and high-dose systemic methotrexate. Ann Hematol 1998; 77; 239-242.