Ramelteon - en syntetisk melatoninreseptor-agonist
Fråga: En allmennpraktiker har på et kurs om søvnsykdommer fått høre at ramelteon (Rozerem) har vist effekt ved insomni, i motsetning til vanlig melatonin. Hun lurer på om A) man kan få tak i ramelteon på registreringsfritak i Norge, B) hvilke doser man evt skal forsøke ved insomni, og C) om det finnes flere typer melatonin å få tak i her til lands.
Svar: Kort om ramelteon (Rozerem)
Ramelteon er en syntetisk melatonin-analog. Forbindelsen er kjemisk nært beslektet, men ikke identisk, med søvnhormonet melatonin. Den lille kjemiske ulikheten gjør at ramelteon synes å ha en annen reseptorprofil, metabolisme, fettløselighet og halveringstid enn melatonin (1). Det fremheves blant annet at ramelteon har høyere affinitet for melatoninreseptorene MT1 og MT2 enn melatonin (disse reseptorene antas å henholdsvis fremme og regulere søvn). Ramelteon har også lengre halveringstid enn melatonin (1). For en oversikt om melatonin og ramelteon anbefales henholdsvis en tidligere artikkel i Tidskrift for Den Norske Lægeforening (2), og en nyere oversiktsartikkel i Nature Clinical Practice (1). Ramelteon (handelsnavn: Rozerem, produsent: Takeda Pharmaceutical Company Ltd, Osaka, Japan) fikk markedsføringstillatelse i USA i juli 2005, og det er også søkt om europeisk markedsføringstillatelse. Denne ventes imidlertid ikke ferdigbehandlet før i juli 2008 (3).
Heller ramelteon enn melatonin?
Det er foreløpig for tidlig å fastslå om ramelteon har noe sikkert terapeutisk fortrinn framfor melatonin. De data som fins per idag stammer fra sju fase III studier, hvorav noen enda ikke er publisert. Ifølge National Electronic Library for Medicines viser disse studiene en beskjeden, men statistisk signifikant forskjell på noen søvnparametre, men det er fortsatt uklart hvor mange som får en varig gevinst av å bruke ramelteon (3). Men vet også lite om eventuelle uønskede langtidseffekter av melatoninstimulering, for eksempel om melatoninreseptorene kan desensitiveres og nedreguleres (1). Når man leser litteraturen er det også viktig å være klar over den kommersielle interessen som ligger bak utviklingen av melatoninreseptor-agonister. Melatonin i seg selv kan nemlig ikke patenteres (selges som helsekost blant annet i USA), og har derfor vært av begrenset interesse for farmasøytisk industri (1,2).
A) Kan man få ramelteon på registreringsfritak i Norge?
Ja. Det vanlige skjemaet "resept/rekvisisjon for legemiddel uten markedsføringstillatelse" (finnes på www.legemiddelverket.no) benyttes, og sendes med pasienten til apoteket. Siden ramelteon har markedsføringstillatelse i USA, kan det forhåndsekspederes av apoteket uten godkjenning fra Statens legemiddelverk. Det kan imidlertid være lurt å på forhånd forhøre seg med apoteket angående leveringstid og pris.
B) Hvilke doser man evt skal forsøke ved insomni?
Rozerem er tilgjengelig som 8 mg tabletter. I produsentens egen preparatomtale anbefales en dose på 8 mg, innen 30 minutter før sengetid (4). Bruk hos pasienter med leversvikt eller komedikasjon med CYP1A2-hemmende legemidler (som fluvoksamin) frarådes (4). Inntil man har bedre sikkerhetsdata synes det også fornuftig å kun anvende medikamentet til korttidsbehandling (1).
C) Finnes det flere typer melatonin å få tak i her til lands?
Det har vært mange leverandører av melatonin, men inntil nylig har det kun vært en type melatonin, nemlig hormonet i sin naturlige form. Ramelteon er dermed den første syntetiske melatoninreseptoragonisten som har fått markedsføringstillatelse i USA, og eneste tilgjengelige melatoninalternativ vi kjenner til per idag. Flere melatoninreseptoragonister er imidlertid under utprøvning, og det er sannsynlig at nye alternativer etter hvert vil komme på markedet.
- Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Poeggeler B et al. Drug Insight: the use of melatonergic agonists for the treatment of insomnia-focus on ramelteon. Nature clinical practice 2007; 3: 221-8.
- Roland PD. Melatonin - bruk og misbruk. Tidsskrift for den Norske lægeforening 2001; 121: 1498-9.
- Wan Y. Review: Ramelteon (Rozerem) for primary insomnia. NeLM News and updates. (25.oktober 2007)
- Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Prescribing information. http://www.rozerem.com/ (sist oppdatert april 2006)