Frågedatum: 1999-06-19

RELIS database 1999; id.nr. 259, RELIS Midt-Norge

Adapalen og teratogen effekt

Fråga: Spørsmålet gjelder en gravid pasient som har brukt Differin krem mot acne daglig i tidlig svangerskap. Ved nøye ultralydundersøkelse har legen i dag ikke funnet noen tegn på avvik (uke 14). Kjenner dere til noen kjente fosterpåvirkninger av denne medisinen i svangerskap? Felleskatalogen gir ganske lite informasjon.

Svar: Det er gjort søk på Medline, Drugline og i tilgjengelig referanselitteratur.

Adapalen har ikke vært lenge på markedet, og vi har ikke funnet noe publisert om adapalen og teratogenisitet. I FASS (den svenske Felleskatalogen ) er det anført at den kliniske erfaring med bruk hos gravide kvinner er begrenset og til man har mer erfaring bør man kun bruke Differin krem etter spesiell overveielse.

Tretinoin er et annet retinoid til bruk i lokal behandling av akne, og det har vært lenge på markedet. Vi har derfor også undersøkt tilgjengelig litteratur angående tretinoin og teratogenisitetsrisiko, selv om det er uvisst i hvilken grad de effektene man har sett ved bruk av tretinoin har relevans ved bruk av adapalen.

Det er alment kjent at samtlige perorale retinoider er sterkt teratogene. Tretinoin for utvortes applikasjon penetrerer huden og akkumuleres først og fremst i øvre dermis , men absorberes også i små mengder til blod og lymfe. ( 1) Kun noen få prosent penetrerer huden og systemdosen blir derfor lav (2). Det er nylig publisert en studie som har sett på transdermal absorbsjon av tretinoin (9). Der fant man maksimalt 5-7% systemisk tilgjengelighet og mente det underbygget trygg klinisk bruk. Imidlertid ble det poengtert at med hensyn på lokal bruk av retinoider, finnes det ingen konsensus når det gjelder gravide. I samme artikkel ble det anført at man manglet tilsvarende data på adapalen. I en artikkel fra 1988 (3) angis det at det ikke har vært rapportert om noe tilfelle av misdannelser relatert til lokal behandling med tretinoin selv etter nesten 20 års bruk.

Imidlertid har det etter hvert tilkommet ytterligere informasjon som nyanserer bildet. I en kasuistikk beskriver man et barn som ble født med et misdannet ytre øre og atresi av ytre hørselsgang, en misdannelse som er sett ved behandling med retinoider systemisk. Barnet var også vekstretardert (4) .Moren hadde brukt tretinoin krem (0.05%) i tiden før konsepsjon og i 11 uker deretter. I et annet tilfelle ble det rapportert om et barn som ble født med multiple misdannelser som involverte blant annet diafragmabrokk, hjertemisdannelse (pericardiedefekt, dextroposisjon av hjertet) og en høyresidig ekstremitetsmisdannelse (hypoplasisk scapula og humerus, manglende radius og ulna, sammensmeltet 4. og 5. metacarp, en lett hypoplastisk hånd med en liten tommel og liten 5. finger) (5). Moren til dette barnet hadde anvendt en alkoholbasert tretinoin formulering (0.05%) for behandling av akne i ansiktet i tiden før konsepsjonen og 5 uker ut i svangerskapet.

En retrospektiv kohortstudie så på 215 kvinner i USA som hadde fått utskrevet resept på tretinoin i første trimester og sammenlignet de mot 430 aldersmatchede ikke-eksponerte kontroller født på de samme sykehusene (6).Totalt 4 nyfødte (1.9%) i den eksponerte gruppen hadde større anomalier, sammenlignet med 11 (2.6%) i kontrollgruppen. Man kunne altså ikke se økt misdannelsesfrekvens hos de eksponerte, men studiens svakhet er at man ikke kan forvisse seg om at kvinnene med resept virkelig hadde anvendt preparatet (7).

I ett register over innbyggere i Michigan har man data på 229 101 fullgåtte svangerskap mellom 1985 og 1992. Mødrene til 315 barn hadde anvendt tretinoin i første trimester.(8). Totalt 10 barn med misdannelser (3.2 %) ble født i denne gruppen mot forventet 13. Disse data tyder altså ikke på en assosiasjon mellom lokal bruk av tretinoin og misdannelser.

I en oversiktsartikkel fra 1997 fra Orfanos og medarbeidere (10) anføres det at det ikke er noen evidens for embryotoksisitet og teratogenesitet ved bruk av lokale retinoider selv etter mange års bruk og erfaring. Imidlertid bør behandlingen likevel avbrytes hvis pasienten blir gravid.

Ut fra de tidligere nevnte kasuistikkene er det ikke mulig å trekke noen sikker konklusjon om lokal tretinoinbehandling og teratogene effekter. Den samlede dokumentasjon taler fortsatt for at risikoen for fosterskade med tretinoin er relativt liten ved lokal behandling. Man bør likevel seponere tretinoin når kvinnen oppdager at hun er gravid.

Ut fra det faktum at tretinoin og adapalen har samme virkningsmekanisme og at retinoider som gruppe har vist seg å ha omtrent samme teratogenesitets potensiale synes det rimelig på det nåværende tidspunkt å vurdere risikoen for lokal bruk av adapalen analogt med bruk av tretinoin.

1. FASS Läkemedel i Sverige 1999.
2. Drugline 071294.
3. Kligman AM: Question and answers: Is topical tretinoin teratogenic? JAMA 1988; 259: 2918.
4. Camera G, Pregliasco P. Ear malformation in baby born to mother using tretinoin cream. Lancet 1992; 339: 687.
5. Lipson AH, Collins F, Webster WS. Multiple congenital defects associated with maternal use of topical tretinoin. Lancet 1993; 341: 1352-3.
6. Jick SS, Terris BZ, Jick H. First trimester topical tretinoin and congenital disorders. Lancet 1993; 341:1181-2.
7. Caron GA. Tretinoin and pregnancy. Lancet 1993; 341: 1664.
8. Briggs, Drugs in pregnancy and lactation.1998; 5th ed.; 837.
9. van Hoogdalem EJ. Transdermal absorption of topical anti-acne agents in man; review of clinical pharmacokinetic data. J Eur Acad Dermatol Venerol 1998; 13-9, discussion: 28-9.
10. Orfanos CE, et al. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997; 53: 358-88.