Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Skadelig effekt av lett forhøyede leverenzymer grunnet statiner?



Fråga: Kvinnelig pasient på 58 år med hjerteklaffsykdom trenger kolesterolsenkende behandling. Tidligere brukt pravastatin (Pravachol) uten tilstrekkelig effekt. Skiftet til atorvastatin (Lipitor) med god effekt, men fikk en svak stigning i leverenzymer (gamma-GT 250, LDH 289, ALAT 90). Har det noe for seg å bytte statin? Om man velger å fortsette med atorvastatin, vil en svak påvirkning av leverenzymer på sikt kunne gi leverskade?

Svar: Alle statiner kan gi økning i transaminaser (ALAT og ASAT). Transaminasestigningen er til en viss grad doseavhengig, ses hyppigst i løpet av de første 6 månedene av behandlingen, er reversibel ved seponering og normaliseres også ofte selv om behandlingen kontinueres. Transaminasestigningen forbundet med statinbehandling synes ikke å indikere noen hepatotoksisk effekt. Andre kolesterolsenkende midler med andre virkningsmekanismer gir også tendens til transaminasestigning. Dette kan tyde på at transaminasestigningen er en hepatisk respons på selve lipidsenkningen (1). En mulig mekanisme kan være forbigående økt lekkasje av transaminaser fra hepatocytter som følge av endringer i hepatocyttenes lipidmembran.

I preparatomtalene for pravastatin, atorvastatin og simvastatin angis en handlingsgrense på 3 ganger øvre normalgrense for transaminaser. Ved asymptomatisk transaminasestigning til et lavere nivå enn dette kan statinterapi fortsettes under kontroll av transaminaseverdiene. Ved vedvarende høyere nivåer enn 3 ganger øvre normalgrense anbefales seponering (2-4).

Det finnes lite dokumentasjon for byttestrategier fra ett statin til et annet ved hepatiske bivirkninger. Simvastatin, lovastatin og pravastatin er strukturelt like, mens atorvastatin og fluvastatin har forskjellig struktur fra disse. Man kan derfor tenke seg at bytte til et statin med en annen struktur skulle kunne bedre situasjonen (5, 6).

Økninger i de mer galleveisspesifikke markørene gamma-GT, ALP og bilirubin er mindre vanlig ved standarddoser av statiner. Ved signifikant stigning i disse markørene bør derfor pasienten undersøkes med tanke på lever/galleveissykdom (1). Tidligere RELIS-utredninger har anbefalt seponering av statin og eventuelt bytte til et annet middel ved ALP-verdier mer enn 2 ganger øvre normalgrense (5, 6).

Isolert stigning i gamma-GT ses også ved bruk av enzyminduserende legemidler og høyt alkoholforbruk. Den kliniske betydningen av en asymptomatisk, isolert økning av gamma-GT er antakelig liten.

LDH er en uspesifikk markør med liten diagnostisk verdi, spesielt ved minimale økninger.

Flere statiner (bl.a. simvastatin og atorvastatin, men ikke pravastatin) metaboliseres via enzymet CYP3A4, som kan hemmes av grapefruktjuice og en rekke legemidler (f.eks. erytromycin, ciprofloksacin, en rekke fungostatika og flere anti-HIV-midler). Dette kan øke serumkonsentrasjonen av statinene betydelig. Ved bivirkninger eller stigning i biokjemiske markører hos pasienter som bruker statiner bør denne typen interaksjon utelukkes. Et godt hjelpemiddel for å kartlegge eventuelle interaksjoner er den norske DRUID-databasen (7).

Konklusjon
Generelt er statiner svært sjelden assosiert med leverskade, og lett til moderat asymptomatisk stigning i levertransaminaser er ikke forbundet med hepatotoksisitet. Pasientens ALAT-stigning er liten og gir i seg selv ikke grunnlag for å seponere atorvastatin. Stigning i gamma-GT er mindre vanlig ved statinbehandling. Imidlertid er den kliniske betydningen av en asymptomatisk, isolert økning av gamma-GT antakelig liten.

Det anbefales å fortsette behandling med atorvastatin under kontroll av ALAT, gamma-GT, ALP og bilirubin. Ved økning av ALAT til > 3 ganger øvre normalgrense, økning av ALP til > 2 ganger øvre normalgrense eller fortsatt økning av gamma-GT bør statinet vurderes seponert. Disse grensene bør betraktes som veiledende. Hvis atorvastatin må seponeres kan simvastatin forsøkes, eventuelt kan man gå over til et kolesterolsenkende middel med annen virkningsmekanisme. Ved symptomer på lever/galleveislidelse eller ikterus må statiner seponeres uansett biokjemiske verdier.

Referenser:
  1. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370: 1781-90.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pravachol. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 14. mars 2006).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lipitor. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 25. juli 2007).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zocor. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 14. november 2006).
  5. RELIS database 2007; spm.nr. 4701, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. RELIS database 2004; spm.nr. 2896, RELIS Vest. (www.relis.no)
  7. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (27. februar 2008).