Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dårligere effekt av Ondansetron Nycomed tabletter enn Zofran tabletter.



Fråga: Pårørende til kreftpasient går på apoteket for å ta ut resept på Zofran (ondansetron) tabletter og ber om å få originalpreparatet Zofran isteden for Ondansetron Nycomed. Pasienten hadde prøvd begge preparater tidligere og erfart bedre kvalmestillende effekt av Zofran enn Ondansetron Nycomed. Samme kunde oppgir at Zofran hadde et annet stoff i tillegg som gjorde at Zofran var best. Farmasøyten på apoteket lurer på om det er korrekt det pasienten oppgir og hvorfor det eventuelt skulle være forskjeller i effekten?

Svar: Zofran smeltetabletter og tabletter og Ondansetron Nycomed inneholder det samme virkestoff, ondansetron (2-4). Legemidler som godkjennes for generisk bytte skal inneholde samme virkestoff, men det kan være forskjeller i hjelpestoffene. Generelt kan sies at det i utgangspunktet ikke er grunn til å forvente at forskjellige generiske preparater skulle ha forskjellig effekt.

RELIS har vært i kontakt med sykehusapoteket som leverer legemidler til kreftavdelingen ved St. Olavs Hospital. Her er det avtaler på levering av Ondansetron Nycomed tabletter 4 og 8 mg samt avtale på Zofran smeltetabletter. Sykehusapoteket har tatt ut statistikk på kreftavdelingene og det har hovedsakelig blitt levert Ondansetron tabletter 4 og 8 mg. Zofran smeltetabletter har også blitt levert til avdelingene, men ikke i så stor grad som Ondansetron Nycomed tabletter. Så godt som ingen på kreftavdelingene hadde fått levert Zofran tabletter. Det betyr at man som pasient på kreftavdelingen hovedsakelig får Ondansetron Nycomed tabletter og i noen tilfeller Zofran smeltetabletter (1).

Det er forskjell på formuleringen av preparatene. Zofran finnes som smeltetabletter samt vanlige tabletter mens Ondansetron er formulert som en vanlig filmovertrukket tablett. Smeltetabletter er frysetørrede preparater eller tabletter med hurtig frisetting av legemidlet (5). Man oppnår en raskere effekt av smeltetabletten enn av den vanlige tabletten og det kan være denne forskjellen som pasienten opplever som at Zofran har bedre effekt. Ved utlevering av vanlige Zofran tabletter vil denne forskjell ikke være gjeldende.

Det er også forskjeller i hjelpestoffene som er brukt i preparatene, men RELIS har ikke funnet at de forskjeller skulle ha betydning for effekten av preparatene (2-4, 6-8) annet enn ved at smeltetabletten tas opp raskere, som nevnt ovenfor.

Vi har søkt i litteraturen og funnet to bivirkningsrapporter hvor det er meldt henholdsvis manglende effekt av Ondansetron Fresenius Kabi injeksjonspreparat samt dårlig effekt av Ondansetron Nycomed uten at det er spesifisert om det gjaldt bruk av tablettene eller injeksjonsvæsken. Det konkluderes i begge rapporter at det er mulig at det er en årsaksammenheng mellom manglende effekt og bruken av Ondansetron Nycomed, men at andre årsaker ikke kan utelukkes (9). I den ene rapport ble det gjort analyse av det mistenkte preparatet og her ble det ikke funnet noen avvik som skulle tilsi at det ikke skulle gi effekt (10).

Generelt kan følgende sies om de krav som stilles til generika før de blir godkjent i Norge: For nye generika består den kliniske dokumentasjonen som regel av bioekvialensstudier. Det stilles bestemte krav til slike studier i EUs retningslinjer: CPMP "Note for guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" 2001 (11). Denne retningslinjen gjelder for hele EU-området og Statens legemiddelverk vurderer også bioekvivalensstudier etter denne (12).

I bioekvialensstudier sammenlignes biotilgjengeligheten til det søkte generikumet med originalpreparatet i friske frivillige personer. 90%-konfidensintervallet for AUC-ratio og Cmax-ratio skal ligge innenfor et intervall på 0.80-1.25. I noen tilfeller (f.eks. ved smalt terapeutisk vindu) kan det være nødvendig med strengere grenser, mens i andre tilfeller kan man godta videre grenser (dette gjelder særlig for Cmax). Dette skal imidlertid begrunnes i hvert enkelt tilfelle og man skal ta hensyn til sikkerhet og effekt for pasienter som skal bytte mellom formuleringene. Generelt så har man altså vedtatt i EU at en forskjell i AUC og Cmax på -20% og +25% ikke har noen klinisk betydning for de fleste preparater (10).

Det kan ikke utelukkes andre forhold enn preparatet som årsak til pasientens plager. Bytte i seg selv medfører hos mange usikkerhet som kan gi symptomer som ikke kan forklares med annet enn psykosomatikk, placebo- eller noceboeffekter (13). Det kan også skyldes et naturlig sykdomsforløp. Videre er det kjent at symptomgjennombrudd kan forekomme også under behandling med samme preparat.

Konklusjon
Det finnes ikke noe annet virkestoff i tillegg til ondansetron i Zofran smeltetabletter eller tabletter i forhold til Ondansetron Nycomed tabletter og det kan derfor konkluderes med at dette ikke er årsaken til at pasienten opplever dårligere effekt. Det er forskjeller i hjelpestoffene, men ingen forskjeller som skulle kunne påvirke effekten av virkestoffet. Til gjengjeld er det forskjeller i formuleringen av preparatene, og det er mulig at pasienten tidligere kan ha fått Zofran smeltetabletter hvor legemidlet frisettes hurtig og man dermed oppnår en raskere effekt og det er dette som oppfattes som å virke bedre. Andre årsaker kan imidlertid ikke utelukkes.

Referenser:
  1. Farmasøyt.Sykehusavdelingen, Sykehuspaoteket i Trondheim Personlig. meddelse. 12. juni 2008.
  2. Lægemiddelstyrelsen Danmark. Produktresumé (SPC) Zofran smeltetabletter. http://www.produktresume.dk/docushare/dscgi/ds.py/View/Collection-10. (Sist endret: 15. februar 2007).
  3. Lægemiddelstyrelsen Danmark. Produktresumé (SPC) Zofran tabletter. http://www.produktresume.dk/docushare/dscgi/ds.py/View/Collection-10. (Sist endret: 15. februar 2007).
  4. Lægemiddelstyrelsen Danmark. Produktresumé (SPC) Ondansetron Nycomed. http://www.produktresume.dk/docushare/dscgi/ds.py/View/Collection-10. (Sist endret: 23. november 2006).
  5. Statens legemiddelverk. Norsk legemiddelstandarder (NLS) 2008 s. 207
  6. Rowe RC, Sheskey PJ, editors. Handbook of pharmaceutical excipients 2003; 4th ed.
  7. Ash M, Ash R. Handbook of Pharmaceutical additives 2002; 2nd ed.
  8. Kristensen HG. Almen farmasi I og II. Dansk farmaceutforenings forlag. 1991, 2. utg.
  9. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk dd. måned åååå.
  10. Farmasøyt.Sykehusavdelingen, Sykehuspaoteket i Trondheim Personlig. meddelse. 12. juni 2008.
  11. Europeans medicines agency (EMEA): Note for guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence http://www.europa.eu/pdfs/human/ewp/ 140198en.pdf (26. juli 2001).
  12. Medisinsk seksjon, Statens legemiddelverk, brev datert 3. november 2003.
  13. Biverkningsrapporter i samband med utbyte av läkemedel. Information från Läkemedelsverket 2005; no 1: 21-3.