Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Om statiner, ezetimib, myopati og forhøyet CK



Fråga: Pasient som 2 år tidligere har fått seponert simvastatin på grunn av forhøyet CK. CK er nå i samme nivå som da pasienten ble behandlet (1500 U/l). Almennlege spør om dette betyr at den høye CK-verdien har annen forklaring enn bruk av simvastatin. Almennlege ber om hjelp til å velge rett medisin for pasienten: valget står mellom statin og ezetimib.

Svar: Kreatin kinase
CK er en forkortelse for kreatin kinase. CK er et enzym som katalyserer reaksjonen hvor det fra kreatinfosfat dannes kreatin og ATP. CK finnes i skjelettmuskulatur, myokard og hjerne. CK brukes ved diagnostikk og oppfølging av akutt hjerteinfarkt (CK-MB), og i utredning av muskelsykdommer (1). Når CK måles i blod ved bruk av statiner er det ikke konsentrasjonen av dette enzymet i seg selv som er av interesse, men derimot de patologiske prosessene i muskulatur som den eventuelt kan være uttrykk for.

Statin-indusert myopati: årsak og definisjon
Man vet ikke sikkert hvordan statiner forårsaker muskelskade, men flere mekanismer er foreslått på bakgrunn av kjennskap til statinenes virkningsmekanisme. Statiner virker ved å hemme det hastighetsbegrensende trinnet i kolesterosyntesen, enzymet HMG-CoA-reduktase i lever. En teori går ut på at redusert produksjon av kolesterol fører til redusert innhold av kolesterol i muskecellemembraner, og at dette gjør dem ustabile. Andre teorier fremholder andre biologisk viktige substanser der syntesen også er avhengige av enzymet HMG-CoA-reduktase, og hvor nivåene faller ved statinbehandling, for eksempel ubiquinon (et stoff knyttet til elektrontransportkjeden i mitokondriene) og GTP-bindende proteiner (2,3).

Litteraturen kan være forvirrende hva gjelder definisjoner på statin-assosiert myopati. Blant annet har CK-stigning uten symptomer ikke fått noen egen definisjon i den klassifiseringen som American College of Cardiology og American Heart Association foretok i 2002 (2). Der kategoriseres av statin-indusert myopati som følger:

1. Statin-myopati (alle muskelplager relatert til bruk av statiner)
2. Myalgi (muskelplager uten CK-stigning)
3. Myositt (muskelplager med CK-stigning)
4. Rhabdomyolyse (svært høye CK-verdier, økt kreatinin og nefropati)

Statin-indusert myopati: forekomst
I den danske produktomtalen av simvastatin (den norske er for tiden ikke tilgjengelig hos Statens legemiddelverk) angis både myopati, rhabdomyolyse, myalgi og muskelkramper som skjeldne bivirkninger, hver med et frekvensestimat på mellom 1 og 10 tilfeller pr 10 000 behandlede pasienter (4). CK-stigning er også angitt som skjeldent forekommende, med samme frekvesestimat. Det er ikke grunn til å tro at de forskjellige statinene skal ha ulike egenskaper hva gjelder myotoksisk potensiale (2).

Hvordan håndtere forhøyede CK-verdier?
Europeiske legemiddelmyndigheter (EMEA) har utarbeidet retningslinjer for kontroll og oppfølging av pasienter som behandles med statiner. I disse er det angitt at dersom CK er signifikant forhøyet før behandlingsstart (mer enn 5 ganger øvre referansegrense), bør ikke behandling startes. Tilsvarende er det angitt at dersom muskelsmerter, muskelsvakhet eller muskelkramper opptrer mens en pasient får behandling med statin bør CK måles. Hvis CK er da er betydelig forhøyet (mer enn 5 ganger øvre referansegrense) skal behandlingen stanses. Dersom symptomene blir borte og S-CK normaliseres, kan det vurderes å gjenoppta statinbehandlingen, eventuelt med et annet statin, men da med laveste dose og nøye oppfølging (5).

I det foreliggende tilfellet forteller spørsmålsstiller at pasienten fikk påvist kraftige forhøyede CK-verdier (ca 1500 U/l, ref omr: 35-210 U/l), under simvastatinbruk, og at disse har vedvart etter seponering. Det er viktig å være klar over at en rekke forhold kan gi økt totalaktivitet av CK i serum uavhengig av behandling med statiner (3). En asymptomatisk forhøyning av CK til mer enn tre ganger øvre normalverdi er observert hos 3 - 5% av pasienter som bruker statiner, uten at den er av klinisk betydning og uten at seponering er nødvendig (3). Det at pasienten i aktuelle tilfelle har hatt vedvarende høye CK-verdier også etter seponering kan kanskje tyde på at forklaringen er en annen enn statinbruk. Det finnes imidlertid anekdotiske beskrivelser av vedvarende muskelplager og forhøyet også etter seponering av statin (2). I det aktuelle tilfellet kan det derfor, på grunnlag av den informasjonen som er oppgitt, ikke sikkert bekreftes, men heller ikke utelukkes, at CK-stigningen er forårsaket av statinbruk. Dersom det ikke allerede er gjort, bør pasienten likevel vurderes utredet med tanke på andre mulige årsaker til forhøyet CK, for eksempel underliggende muskelsykdom.

Ezetimib
I følge preparatomtalen er det etter markedsføring av ezetimib rapportert tilfeller av myopati og rhabdomyolyse. De fleste pasientene som utviklet rabdomyolyse tok imidlertid et statin samtidig med ezetimib (1). I nylig publisert oversiktartikkel i American Journal of Cardiology nevnes også noen kasuistikker der myopati har vært assosiert med ezetimib-behandling. I artikkelen konkluderes det likevel med at ezetemib ikke forårsaker myopati, dette på grunnlag av at randomiserte kontrollerte forsøk ikke har vist noen slik sammenheng. Man har heller ikke funnet endringer i CK-nivåer hos pasienter behandlet med ezetimib sammenlignet med placebo (7).

Konklusjon
Utvikling av statin-indusert myopati er vanligvis en kompleks interaksjon mellom statin, sykdom og andre legemidler, og dette gjør det vanskelig å forutsi hvilke pasienter som vil utvikle alvorlige muskelbivirkninger (3). Som et føre-var-prinsipp og ut i fra EMEAs retningslinjer kan det synes fornuftig å avstå fra statinbehandling hos denne pasienten. Dersom man likevel velger å bruke statiner bør det skje med fortløpende målinger av CK, og pasienten bør instrueres om å kontakte lege ved smerter eller svakhet i muskulatur, alvorlig sykdomsfølelse og influensaliknende symptomer. Man bør også bære spesielt oppmerksom interaksjonsfaren ved bruk av CYP3A4-hemmende legemidler (f. eks erytromycin og diverse soppmidler).

Ezetemib er et alternativ til statinbehandling, som etter dagens kunnskap innebærer mindre fare for myopati enn sistnevnte. Dersom man velger dette alternativet kan det likevel være hensiktsmessig med tett oppfølging, slik som nevnt for statiner.

Når det gjelder kostnader har vi undersøkt oppgitt pris for Ezetrol og Simvastatin i Felleskatalogen. Pr dags dato er prisen på ezetimib er ca 400 kr pr mnd, mens behandling med simvastatin koster 30-100 kr pr mnd, avhengig av dose (9).

Referenser:
  1. CK. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret 22. april 2008).
  2. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. Jama 2003; 289: 1681-90.
  3. Schjøtt J. Satiner og muskelbivirkninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3729-31.
  4. Lægemiddelstyrelsen. Preparatomtale (SPC) Simvastatin "Sandoz". http://www.produktresume.dk/ (Sist endret: 13. februar 2008).
  5. Madsen S. Statiner: Nye retningslinjer for kontroll av pasienter. Infoskriv fra Statens legemiddelverk. http://www.legemiddelverket.no (sist oppdatert 20. oktober 2007)
  6. Lægemiddelstyrelsen. Preparatomtale (SPC) Ezetrol. http://www.produktresume.dk/ (Sist endret: 01. april 2008).
  7. RELIS database 2007; spm.nr. 2139, RELIS Øst. (www.relis.no)
  8. Jacobson TA, Armani A, McKenney JM et al. Safety considerations with gastrointestinally active lipid-lowering drugs. The American journal of cardiology 2007; 99: 47C-55C.
  9. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no (24. juni 2008).