Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Har paracetamol anti-inflammatorisk effekt?



Fråga: Spørsmålsstiller minnes å ha sett en artikkel i Tidsskrift for Den norske lægeforening for 15-20 år tilbake, der paracetamol ble vist å ha antiflogistisk effekt etter tannekstraksjon hos gris. Han anbefalte nylig en fjellvandrer som hadde forstuet ankelen om å ta paracetamol for å dempe hevelsen, men begynte etterpå å lure på hvor godt den antiflogistiske effekten av paracetamol egentlig er dokumentert per dags dato. Han spør RELIS om dette.

Svar: Det har vært mye diskutert i medisinsk litteratur hvorvidt paracetamol utviser antiinflammatorisk effekt eller ikke. Et søk i Medline med søkeordene "acetaminophen" (paracetamol) og "anti-inflammatory" ga 1442 treff. Vi har hentet ut noen av de mest relevante publikasjonene for å finne ut hvor diskusjonen står per i dag.

Vane og medarbeidere postulerte i 1971 at NSAIDs (non-steroid anti-inflammatory drugs) virket via hemming av prostaglandinsyntesen (1). Da dette etter hver ble bekreftet i flere studier, og man identifiserte cyklooksygenase-enzymene (COX-enzymene) som det spesifikke virkested for NSAIDs, begynte man å forfølge muligheten for om også paracetamol kunne virke gjennom hemming av disse enzymene. Og ganske riktig fant man at den antipyretiske effekten av paracetamol skyldtes hemming av COX i hjernen (2). Det ble senere bekreftet at paracetamol hemmer COX, men bare dersom det ikke er høye konsentrasjoner av peroksider til stede (3). En slik peroksid-avhengig COX-hemming kan kanskje forklare hvorfor paracetamol ikke er aktivt på steder med inflammasjon, mens det er aktivt i hjernen der peroksidkonsentrasjonene er lave. Paracetamols evne til å påvirke prostaglandinsyntese ser også ut til å påvirkes av arakidonsyre. I et in vitro-forsøk med intakte celler og lave konsentrasjoner av arakidonsyre hemmet paracetamol prostaglandinsyntesen, mens effekten var beskjeden i ødelagte celler (som ved inflammasjon) (4). Siden det er isoenzymet COX-2 som dominerer prostaglandinsyntesen ved ikke-inflammerte forhold, har det vært foreslått at paracetamol virker spesifikt på denne prostaglandinsynteseveien.
For noen år siden ble det i hundehjerner identifisert et nytt COX-isoenzym, som lot seg hemme av paracetamol (5). Enzymet ble kalt COX-3, og det ble foreslått at den analgetiske og antipyretiske effekt av paracetamol var mediert via hemming av COX-3 (6). Senere ble det imidlertid klart at humant COX-3 inneholder helt andre aminosyresekvenser enn hos hunder, og dessuten mangler COX-aktivitet. Det er derfor lite sannsynlig at COX-3 har noen rolle i prostaglandin-mediert feber, smerte eller inflammasjon hos mennesker (7).

Når det gjelder anti-inflammatorisk effekt av paracetamol in vivo oppgir de fleste nyere oversiktene vi har funnet at paracetamol ikke har noen slik effekt, eller at den er svært liten / neglisjerbar (8). Det finnes likevel motstridende data. I to studier der man sammenlignet effekten av paracetamol versus ibuprofen etter tannekstraksjon fant man ingen forskjeller mellom de to behandlingsformene, verken med tanke på postoperativ smerte eller hevelse. I to andre studier ble effekten av paracetamol sammenlignet med placebo etter tannekstraksjon. Her fant man at pasienter behandlet med paracetamol postoperativt hadde mindre hevelse etter operasjonen, mindre smerte, lavere temperatur på operasjonsstedet, og bedre evne til å åpne kjeven. Resultatene fra tannekstraksjonsstudiene med referanser kan finnes i en oppsummering av Brandt og medarbeidere (9). I samme artikkel spekuleres det også i om paracetamol kan virke antiinflammatorisk ved artrose, uten at dette sikkert kan konkluderes.

Konklusjon:
Det er et underlig paradoks at paracetamols farmakologiske virkningsmekanisme fortsatt ikke er klarlagt, til tross for mer enn hundre års bruk, og til tross for at det er et av de mest forskrevne legemidler i verden. Det man vet per i dag vedrørende anti-inflammatorisk effekt, er at paracetamol kan hemme prostaglandinsyntensen, men tilsynelatende bare under ikke-inflammerte forhold. Det kan med andre ord se ut til at den antiflogistiske effekten er liten når den egentlig behøves. Ut fra dette kan det konkluderes at paracetamol ikke kan regnes for å være noe godt antiflogistikum. Likevel finnes det, som spørsmålsstiller korrekt påpeker, studier som viser at paracetamol er bedre enn placebo med tanke på hevelse etter tannekstraksjon, og at effekten kan sammenlignes med den man ser ved bruk av NSAIDs. Det er imidlertid ikke klart hvorfor dette kun er vist i forbindelse med tannekstraksjoner, og om det kan være noe spesielt som kjennetegner hevelsen etter slike inngrep. Det er tvilsomt om resultatene fra slike studier kan ekstrapoleres til å gjelde generelt for bløtdelstraumer, som for eksempel en forstuet ankel. Muligheten for en viss anti-inflammatorisk effekt kan likevel ikke kategorisk utelukkes. Tatt i betraktning paracetamols benigne bivirkningsprofil skader det vel ikke å forsøke med paracetamol dersom man ikke ønsker på bruke NSAIDs.

Referenser:
  1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature: New biology. 1971 Jun 23;231(25):232-5.
  2. Flower RJ, Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol). Nature. 1972 Dec 15;240(5381):410-1.
  3. Hanel AM, Lands WE. Modification of anti-inflammatory drug effectiveness by ambient lipid peroxides. Biochem Pharmacol. 1982 Oct 15;31(20):3307-11.
  4. Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb;12(1):46-55.
  5. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct 15;99(21):13926-31.
  6. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb;72(2):85-7.
  7. Kis B, Snipes JA, Busija DW. Acetaminophen and the cyclooxygenase-3 puzzle: sorting out facts, fictions, and uncertainties. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Oct;315(1):1-7.
  8. Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS drug reviews. 2006 Fall-Winter;12(3-4):250-75.
  9. Brandt KD, Mazzuca SA, Buckwalter KA. Acetaminophen, like conventional NSAIDs, may reduce synovitis in osteoarthritic knees. Rheumatology (Oxford). 2006 Nov;45(11):1389-94.